機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生機(jī)制

機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生機(jī)制
宋秀梅 王月蘭 李成
山東省千佛山醫(yī)院
機(jī)械通氣是麻醉維持和重癥治療的必須輔助措施,而機(jī)械通氣導(dǎo)
致的肺損傷(VILI)是此過程中最為重要的并發(fā)癥,易誘發(fā)炎癥反應(yīng)
綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MSOF),盡管臨床治療和護(hù)理水平
的不斷提高,但急性肺損傷病人的死亡率仍然很高,且多數(shù)病人死于
多系統(tǒng)器官功能衰竭.
目前VILI的發(fā)生機(jī)制尚不清楚,但眾多研究認(rèn)為機(jī)械通氣不僅導(dǎo)
致肺組織結(jié)構(gòu)性損傷且引起肺組織"生物學(xué)損傷",即機(jī)械通氣導(dǎo)致
肺炎癥反應(yīng)上調(diào),中性粒細(xì)胞浸潤,支氣管肺泡腔灌洗液中炎癥介質(zhì)
增加,其發(fā)生機(jī)制是由多種途徑和信號傳導(dǎo)通路共同作用所致.機(jī)械
力通過激活或觸發(fā)肺細(xì)胞膜上牽張敏感的陽離子通道,通過細(xì)胞骨架
結(jié)構(gòu)改變,細(xì)胞膜上相關(guān)分子的直接構(gòu)象變化等將機(jī)械信號傳入細(xì)胞
內(nèi),然后激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路,通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子,蛋白激酶的
活化和蛋白的磷酸化水平等多種機(jī)制,進(jìn)1步誘發(fā)肺內(nèi)炎性因子的大
量產(chǎn)生,局部炎癥反應(yīng)擴(kuò)散,體循環(huán)炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致全身性炎癥
反應(yīng),機(jī)體免疫力的喪失和持久的炎癥損傷,促使病人通過1系列機(jī)
制發(fā)展為多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MSOF),
但其確切機(jī)制未明.機(jī)械通氣過程中炎癥反應(yīng)通路借用了肺內(nèi)已有的
信號傳導(dǎo)通路,通過對已建立的信號傳導(dǎo)通路的研究有助于加快對機(jī)
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械通氣肺損傷機(jī)制的研究.了解組織器官中不同炎癥介質(zhì)間的相互作
用的復(fù)雜機(jī)制,就必須掌握肺內(nèi)主要的細(xì)胞在VILI產(chǎn)生和進(jìn)展中的作
用.肺內(nèi)皮細(xì)胞,肺泡巨噬細(xì)胞,肺泡上皮細(xì)胞,中性粒細(xì)胞等作為
機(jī)械通氣的靶細(xì)胞,在炎癥的進(jìn)程中發(fā)揮重要的作用.
機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生是多機(jī)制,多通路.本文將目前有關(guān)
VILI的最新研究進(jìn)展作1綜述.
盡管臨床治療和護(hù)理水平的不斷提高,但急性肺損傷病人的死亡
率仍然很高,且多數(shù)病人死于多系統(tǒng)器官功能衰竭.目前,機(jī)械通氣
引起肺損傷的機(jī)制尚未完全清楚,但發(fā)現(xiàn)肺泡的過度擴(kuò)張和終末肺單
位反復(fù)開放和關(guān)閉產(chǎn)生的剪切力加重肺的損傷,誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥反
應(yīng).了解通氣導(dǎo)致的肺損傷的產(chǎn)生和發(fā)展的重要機(jī)制,在今后的科研
和臨床治療中有著重要的價值.現(xiàn)將機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生機(jī)制
作1綜述.
1 機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的簡述
1項大型臨床實驗證實機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷 [1].ARDS network[2]
報導(dǎo),861名診斷為ALI和ARDS的病人隨機(jī)分配到兩組,1組接受
傳統(tǒng)潮氣量(12ml/kg)通氣治療,1組給予小潮氣量(6ml/kg)治療,
發(fā)現(xiàn)小潮氣量組的死亡率較傳統(tǒng)潮氣量組低22%,該項研究證實機(jī)械
通氣能引發(fā)醫(yī)源性的損傷.但呼吸機(jī)的輔助治療對于危重病人是必不
可少的,因此對通氣過程中產(chǎn)生的機(jī)械力作用于肺組織的生物分子效
應(yīng)和細(xì)胞效應(yīng)的研究,有可能消除機(jī)械通氣的醫(yī)源性損傷.
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機(jī)械通氣過程中各種機(jī)械力相互疊加反復(fù)作用于肺組織導(dǎo)致肺
損傷."biotrauma"用來描述機(jī)械通氣產(chǎn)生的切應(yīng)力作用于肺組織
導(dǎo)致炎癥反應(yīng)上調(diào);機(jī)械通氣時,細(xì)胞感受機(jī)械力,活化細(xì)胞內(nèi)信號
傳導(dǎo)通路,隨后信息被整合到細(xì)胞核,產(chǎn)生效應(yīng),調(diào)節(jié)自身和鄰近的
細(xì)胞.機(jī)械通氣導(dǎo)致肺炎癥反應(yīng)上調(diào),中性粒細(xì)胞浸潤,支氣管肺泡
腔灌洗液中炎癥介質(zhì)增加,稱為生物傷.通過對大量有關(guān)細(xì)胞因子在
機(jī)械通氣中作用文獻(xiàn)的總結(jié),發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子在VILI,機(jī)械通氣相關(guān)并
發(fā)癥(如MODS),機(jī)械通氣相關(guān)肺炎中發(fā)揮重要的作用 [3].
肺局部炎癥反應(yīng)擴(kuò)散,體循環(huán)炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致全身性炎癥反
應(yīng),隨之代償發(fā)生抗炎反應(yīng),下調(diào)和減輕促炎癥反應(yīng).機(jī)體免疫力的
喪失和持久的炎癥損傷,促使病人通過1系列機(jī)制發(fā)展為多系統(tǒng)炎癥
反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MSOF),最終死亡.最近報道
大潮氣量機(jī)械通氣引起肺以外心血管,肝的損傷和全身性炎癥反應(yīng)
[4].Ranieri[5]等發(fā)現(xiàn)運用保護(hù)性通氣策略病人,支氣管肺泡腔灌洗液
和血漿中促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子濃度降低.此外,呼氣末肺泡塌陷,在
大潮氣量時誘導(dǎo)細(xì)菌從肺易位到體循環(huán);甚至正常潮氣量時內(nèi)毒素也
能從肺易位到體循環(huán).但由于肝臟的快速清除,機(jī)械通氣時體循環(huán)內(nèi)
毒素易位到肺的可能性極小[6].
事實證明重要的炎癥介質(zhì)能夠逃避肺的限制,這為最終發(fā)展為
MSOF提供重要的線索.眾多的研究顯示機(jī)械通氣時大量的細(xì)胞因子
釋放入體循環(huán)是MODS的主要發(fā)病機(jī)制[5].有報道小潮氣量的保護(hù)性
通氣策略能夠推遲菌血癥和遠(yuǎn)側(cè)的損傷.在這篇綜述中,將集中討論
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1些新近的相關(guān)研究成果,有助于理解VILI起始和進(jìn)展的機(jī)制,在
炎癥播散過程中的作用和MSOF的產(chǎn)生.
2 細(xì)胞感受機(jī)械力的機(jī)制
力傳導(dǎo)就是將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生化或生物分子信號.機(jī)械力包括
重力,滲透力以及細(xì)胞與細(xì)胞,細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用力.但細(xì)胞
如何將機(jī)械力轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)的生化信號及其傳導(dǎo)機(jī)制仍不清楚.而且
肺組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜,細(xì)胞種類的多樣,作用于肺的機(jī)械力多樣,可能
的機(jī)械刺激機(jī)制和潛在的細(xì)胞反應(yīng)使得可能存在廣泛的力誘導(dǎo)的機(jī)
械信號的傳導(dǎo).以下部分將討論細(xì)胞變形如何轉(zhuǎn)化為分子生物信號.
1 牽張敏感的離子通道
細(xì)胞內(nèi)離子濃度的變化將物理刺激轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘柣蚧瘜W(xué)信號,膜
鉀離子通道,電壓依賴性的鈉離子通道都能夠感受機(jī)械刺激,但在
VILI的作用尚不清楚[7].牽張導(dǎo)致細(xì)胞膜屏障功能受損,血管通透性
增加,機(jī)械通氣引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加是血管通透性增加的始
動因素.Waters[8]等研究發(fā)現(xiàn)在肺泡腔,Na+順濃度梯度由腔側(cè)面鈉離
子通道進(jìn)入上皮細(xì)胞,再由上皮細(xì)胞基底膜側(cè)Na+-k+-ATPase泵出細(xì)
胞,后者有助于肺水腫的清除.環(huán)形牽張引起肺上皮細(xì)胞基底膜側(cè)
Na+-K+-ATPase活性增加.用amiloride(阻斷amiloride敏感的鈉離
子通道)或gadolinium(gadolinium能阻斷牽張活化的非選擇性陽離
子通道)處理的上皮細(xì)胞, Na+-K+-ATPase活性沒有增強(qiáng),可見牽張
活化的陽離子通道可能調(diào)節(jié)Na+-K+-ATPase的活性,加重肺水腫.增加
上皮細(xì)胞基底側(cè)Na+-K+-ATPase濃度,其活性也增強(qiáng),說明環(huán)形牽張誘
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導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈉池向基底膜側(cè)遷移,增加基底膜通道亞單位[8].且大鼠上
皮細(xì)胞amiloride敏感的鈉離子通道(reNaC)是哺乳動物同源性的機(jī)
械敏感信道,這些通道是將來臨床治療VILI的定向誘導(dǎo)突變靶點.
2 細(xì)胞膜的完整性
細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),細(xì)胞膜的完整在細(xì)胞內(nèi)外的信號傳
導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用.以下兩個例子說明了細(xì)胞膜蛋白質(zhì)在細(xì)胞感
受機(jī)械力,作出反應(yīng)過程中時的重要作用.Hinman等[9]研究證明,肺
泡Ⅱ型細(xì)胞受損,最初僅損傷邊緣處細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度增加,而
后向周圍擴(kuò)展,細(xì)胞內(nèi)鈣離子穿過肺泡Ⅱ型細(xì)胞單細(xì)胞層擴(kuò)散到鄰近
的未損傷細(xì)胞,導(dǎo)致未損傷細(xì)胞中的鈣離子濃度增加.研究顯示內(nèi)環(huán)
境中鈣離子濃度的變化,不僅影響鈣離子自身介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路,
而且可能打開膿毒癥誘導(dǎo)的其它不依賴鈣離子的信號通路.膿毒癥
時,細(xì)胞基底側(cè)的鈣離子能夠啟動PKC,后者在信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮
重要作用.可以推測細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的變化參與啟動VILI的信號
傳導(dǎo)和介導(dǎo)細(xì)胞損傷.Grembowicz等[10]最近證實細(xì)胞膜破壞(PMD)
誘導(dǎo)Fos蛋白合成增加,鈣離子誘導(dǎo)fos基因的表達(dá),c-fos的順式
調(diào)節(jié)序列中包含有鈣離子反應(yīng)組件.c-fos是早反應(yīng)基因,含有牽張
敏感的啟動子序列,能夠調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄.損傷性機(jī)械通氣引起離體大
鼠肺模型c-fos的mRNA生成增加.但損傷性機(jī)械通氣是否引起Fos
蛋白變化和PMD的發(fā)生尚待證實.但PMD誘導(dǎo)內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞漿中
NF-kB易位到細(xì)胞核[10],而NF-kB的易位和活化是體內(nèi)多種促炎因子
和趨化因子表達(dá)所必須的,此外細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損能引起其它1系列的病
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理變化.
3 細(xì)胞膜相關(guān)分子的直接構(gòu)象變化
最近的研究顯示細(xì)胞表面的黏附蛋白,細(xì)胞骨架和相關(guān)的核骨架
作為細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基本框架體系,為機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生化信號奠定了生
理基礎(chǔ).
大量研究證實細(xì)胞基質(zhì)和黏附分子在介導(dǎo)VILI時的炎癥反應(yīng)中
起到了重要作用.Tschumpelin等[11]用磁力扭轉(zhuǎn)細(xì)胞儀(MTC)作用
于肺泡上皮細(xì)胞,通過測定經(jīng)MTC作用后的細(xì)胞基因表達(dá), 發(fā)現(xiàn)與表
面附有膠原的磁珠作用的細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄水平提高;實驗中,膠原作為
1種跨膜的細(xì)胞骨架蛋白的配體發(fā)揮作用,說明細(xì)胞與基質(zhì)結(jié)合的程
度和特異性決定了肺泡上皮細(xì)胞對機(jī)械力反應(yīng)的水平.最近報導(dǎo),MTC
作用于A549細(xì)胞,通過細(xì)胞表面的跨膜分子ICAM-1,將細(xì)胞外的機(jī)
械刺激轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)的生物信號 [12] .
3 通氣導(dǎo)致肺損傷的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的產(chǎn)生
1 轉(zhuǎn)錄因子即DNA結(jié)合蛋白,能夠調(diào)節(jié)基因的表達(dá).
在細(xì)胞核,機(jī)械力通過影響早反應(yīng)基因發(fā)揮作用,如早反應(yīng)基因
c-fos, c-jun, c-myc, and Egr-1 本身又是轉(zhuǎn)錄因子,其基因的順
式調(diào)節(jié)序列中含有切應(yīng)力反應(yīng)元件.據(jù)推測多種基因的順式調(diào)節(jié)序列
中含有轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(位點中包含切應(yīng)力反應(yīng)元件),這些基因
有血小板源性生長因子,組織纖溶酶原激活劑,ICAM-1,TGF-b.此外
編碼NO合酶和COX2的基因也受到切應(yīng)力的調(diào)節(jié).
當(dāng)前研究顯示NF-κB的活化在VILI的產(chǎn)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重
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要作用.NF-κB在多種炎癥性疾病(如ARDS和膿毒血癥)的發(fā)病過
程中促進(jìn)多種細(xì)胞因子的表達(dá).NF-kB能被多種刺激活化,包括細(xì)菌
內(nèi)毒素,TNF-a, IL-1β,分裂素,和病毒蛋白.其基因的啟動子區(qū)
域含有DNA切應(yīng)力反應(yīng)元件,且NF-κB蛋白能夠結(jié)合IL-6,
IL-8,IL-1β和TNF-a的啟動子序列.大量體外和體內(nèi)實驗研究顯示
牽張反應(yīng)上調(diào)肺細(xì)胞NF-κB.在休眠期的細(xì)胞,NF-κB在細(xì)胞漿中
通過與NF-κB的抑制劑(IκB)作用處于活化前狀態(tài).IκB磷酸化后
細(xì)胞暴露核定位信號區(qū)使得NF-κB轉(zhuǎn)運到核內(nèi),結(jié)合DNA調(diào)節(jié)序列,
調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的表達(dá).例如,Moine[13]等在ARDS的研究中發(fā)現(xiàn),
無論IκB增加,或是Bcl-3(IκB家族成員)減少,NF-κB都將保
持活化狀態(tài).這些實驗結(jié)果證實在膿毒癥和ARDS病人,NF-κB轉(zhuǎn)錄
的異常在炎癥反應(yīng)中有重要作用.
2 蛋白激酶的活化和蛋白的磷酸化水平?jīng)Q定了細(xì)胞內(nèi)的酶活性和細(xì)
胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)機(jī)制.
機(jī)械通氣的動物,PKA(cAMP依賴的蛋白激酶)活性增加.人類
肺泡上皮細(xì)胞受到機(jī)械牽張時MAPK迅速活化.目前在哺乳動物已發(fā)
現(xiàn)多條MAPKS家族通路,有p42/44細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK) MAPKs,
c-Jun NH2末端激酶(JNK;或[SAPK])和 p38MAPK. Correa-Meyer等
[14]報導(dǎo)p42/p44 MAPK這條重要的保護(hù)性細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路在肺上皮
細(xì)胞受到環(huán)形牽張15min時,達(dá)到活化高峰.Spence等[15]報導(dǎo)機(jī)械
牽張肺泡上皮細(xì)胞,通過其表面的肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖能夠活化細(xì)胞
內(nèi)的p42/p44MAPK信號傳導(dǎo)通路.機(jī)械牽張(5%的牽張,6次/分.
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持續(xù)2h)活化人類肺泡上皮細(xì)胞的SAPK通路,且高的吸氣壓提高JNK
和MAPK磷酸化程度, 后者不僅誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄而且參與牽張誘導(dǎo)的
細(xì)胞因子的釋放[.近來的研究發(fā)現(xiàn)用JNK的特異性抑制劑預(yù)處理
A549細(xì)胞,能夠阻斷牽張誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL-8mRNA的表達(dá),也證實
了這1點[16].
3 VILI發(fā)生過程中的信號傳導(dǎo)目前認(rèn)為是多通路,且目前知之甚
少.
生理條件下肺不斷承受著變化的機(jī)械力,而機(jī)械通氣引起的肺
變形,無論其程度和幅度在生理條件下是不會發(fā)生的,因此,肺過
度擴(kuò)張適應(yīng)機(jī)械通氣的進(jìn)化理論是不成立的,機(jī)械通氣過程中炎癥
反應(yīng)通路必然是借用了肺內(nèi)已有的信號傳導(dǎo)通路.
3.1 有研究認(rèn)為,LPS通過與細(xì)胞表面受體分子結(jié)合誘導(dǎo)免疫損傷,
機(jī)械通氣也可能通過類似機(jī)制誘發(fā)1系列復(fù)雜,冗繁的炎癥反應(yīng).單
核細(xì)胞通過細(xì)胞表面TLR-4識別結(jié)合內(nèi)毒素,此過程需要CD14的輔
助,而細(xì)胞內(nèi)TLR-4的信號傳導(dǎo)通路與IL-1β的通路類似.此外LPS
被證實活化p42/44MAPK,JNK,p38,p65和NF-κB.MacGillivray[17]
等發(fā)現(xiàn)IL-1β受體相關(guān)激酶(IRAK)與局部黏著斑復(fù)合物共同定位.
IRAK是IL-1β依賴的ERK活化所必需的.說明肌動蛋白絲序列的完
整性和IRAK募集到黏著斑復(fù)合物共同參與IL-1β介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通
路.但尚未證實VILI過程中IL-1β介導(dǎo)信號傳導(dǎo)通路是否與上述機(jī)
制1樣.
如上所述,在肺上皮細(xì)胞機(jī)械刺激與LPS的信號傳導(dǎo)通路可能相
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,盡管尚未證實,但可以推測LPS特異的信號傳導(dǎo)通路,不僅與
VILI的信號傳導(dǎo)通路相互作用而且可能共享某些通路.這可以解釋
為什么VILI,內(nèi)毒素和IL-1β作用的動物,發(fā)生相同的變化.此外
Arbour[18]等用共分離錯義突變影響TLR-4受體的細(xì)胞外區(qū)域,處理后
的個體吸入LPS時,機(jī)體反應(yīng)遲鈍.VILI與TLR-4/IL-1β介導(dǎo)信號
傳導(dǎo)通路具有明顯的臨床相關(guān)性,目前的研究提出了這種可能性,至
少在理論上兩條通路有著很多的1致性,以至于TLR-4/IL-1β受體
突變可以對抗膿毒癥,也可以減輕VILI病人的炎癥反應(yīng).
3.2 細(xì)胞外基質(zhì)-整合素-細(xì)胞骨架學(xué)說已得到普遍認(rèn)可.細(xì)胞外基
質(zhì)如層粘連蛋白,纖維連接蛋白等與細(xì)胞表面的整合素受體結(jié)合,后
者的胞內(nèi)段通過細(xì)胞骨架蛋白復(fù)合物與肌動蛋白絲相結(jié)合,細(xì)胞骨架
蛋白復(fù)合物包括α-輔肌動蛋白(α-actinin),紐蛋白(vinculin),
踝蛋白(talin),樁蛋白(pxillin),張力蛋白(tensin)等.通
過1系列未知通路,使MAPK被磷酸化被激活,然后移位到細(xì)胞核內(nèi),
作用于相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子,使其發(fā)生磷酸化,從而啟動某些基因表達(dá),
促進(jìn)炎癥介質(zhì)和趨化因子的產(chǎn)生.
3.3 最近Jonathan等[19]報道環(huán)形牽張力作用于離體培養(yǎng)的肺泡上皮
細(xì)胞,基質(zhì)中l(wèi)aminin6通過基底膜蛋白多糖(perlecan)的介導(dǎo),
參與dystroglycan依賴的,非整合素依賴的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),這有別
于先前的大部分關(guān)于整合素通路的報導(dǎo),可能為研究機(jī)械通氣導(dǎo)致的
肺損傷找到了新的突破點.
4 了解組織器官中不同炎癥介質(zhì)間的相互作用的復(fù)雜機(jī)制,就必須
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掌握肺內(nèi)主要的細(xì)胞在VILI產(chǎn)生和進(jìn)展中的作用.
1 中性粒細(xì)胞(PMN):已證實PMN參與ALI和ARDS的病理過程.損傷
性通氣策略作用于正常肺組織誘發(fā)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和肺泡腔灌洗液
中中性粒細(xì)胞聚集.PMN是VILI中引起組織損傷的主要效應(yīng)細(xì)胞.研
究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏的動物模型接受機(jī)械通氣和/或肺灌洗較對照
組(健康動物模型接受同樣處理)氧合明顯改善,肺損傷減輕.
最近zhang等[20]發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣引起的PMN的活化程度超過了ARDS
時的程度.實驗中正常志愿者的白細(xì)胞置入接受傳統(tǒng)通氣策略和保護(hù)
性通氣策略治療的ARDS病人BAL液中,通過測量中性粒細(xì)胞的氧爆發(fā)
曲線,L選擇素,CD18(ICAM-1),CD63的表達(dá)和彈性蛋白酶的活性
判斷PMN的活化程度[20],結(jié)果顯示接受傳統(tǒng)通氣治療組白細(xì)胞活化標(biāo)
志較保護(hù)性通氣組明顯增加.機(jī)械通氣通過PMN介導(dǎo)的VILI病人肺組
織的損傷,此過程中,PMN通過與其它細(xì)胞相互作用介導(dǎo)損傷.
2 內(nèi)皮細(xì)胞 肺內(nèi)皮細(xì)胞形成肺脈管系統(tǒng)腔側(cè)面連續(xù)的單分子層.
血管內(nèi)皮細(xì)胞對機(jī)械力反應(yīng)的已經(jīng)有了大量的研究,而通氣過程中肺
內(nèi)皮細(xì)胞對機(jī)械力的反應(yīng)知之甚少.內(nèi)皮細(xì)胞的活化是1重要的生物
學(xué)概念,很明顯只有活化的內(nèi)皮細(xì)胞才能參與炎癥反應(yīng).用LPS,IL
-1β和TNF-α刺激內(nèi)皮細(xì)胞,誘導(dǎo)IL-8和上皮源性的中性粒細(xì)胞趨
化因子(ENA-78)的分泌.IL-8通過與中性粒細(xì)胞表面的受體CXCR2
結(jié)合,介導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),脫顆粒及NF-κB的活化[21].環(huán)
形牽張能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞速發(fā)型反應(yīng)基因(如轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1和
NF-κB)的表達(dá),機(jī)制尚不清楚.盡管內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)研究取得了
中華麻醉在線 http://www.csaol.cn 2007年9月
很大進(jìn)展,但關(guān)于VILI中內(nèi)皮細(xì)胞作用的資料貧乏.
3 肺泡巨噬細(xì)胞 過去的幾年,由于肺泡巨噬細(xì)胞能夠分泌細(xì)胞因
子,引起了研究者的廣泛興趣.肺泡巨噬細(xì)胞是VILI中重要的效應(yīng)細(xì)
胞.肺泡巨噬細(xì)胞在肺的重構(gòu)中發(fā)揮重要作用,通過增加MMP-9的從
頭合成途徑對機(jī)械力作出反應(yīng).單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞(MDMs)功
能類似肺巨噬細(xì)胞,可以作為肺巨噬細(xì)胞的代用品,環(huán)形牽張作用于
MDMs引起NF

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