兒童保肝藥的臨床應(yīng)用及探討論文
保肝藥，通常指具有肝臟保護(hù)功能，或促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能、提高機(jī)體免疫力等功效的藥物。目前在我國(guó)的保肝藥物種類(lèi)繁多，按照其作用機(jī)制分為以下幾大類(lèi)：(1)解毒類(lèi)保肝藥物：此類(lèi)藥物可為肝臟提供巰基或葡萄糖醛酸，增強(qiáng)肝臟的氧化、還原、水解、合成等化學(xué)反應(yīng)，或者絡(luò)合重金屬，通過(guò)尿液或膽汁排出體外，從而減輕有害因素對(duì)肝臟的持續(xù)損害。代表藥物有葡萄糖醛酸內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧等。(2)促肝細(xì)胞再生藥物：此類(lèi)保肝藥物能加速修復(fù)肝細(xì)胞，刺激新生肝細(xì)胞的DNA合成，使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生。代表藥物有促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素和多烯磷脂酰膽堿等。(3)促進(jìn)能量代謝類(lèi)藥物：包括各種水溶性維生素、輔酶類(lèi)和門(mén)冬氨酸鉀鎂等。此類(lèi)藥物能促進(jìn)肝細(xì)胞能量代謝，保持代謝所需各種酶的正�；钚�。(4)利膽類(lèi)保肝藥物：可增加膽汁的分泌，緩解膽汁淤滯。代表藥物包括熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine，SAMe)等。(5)中草藥及其提取物：以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，具有抗病毒、降黃、降酶、抗肝纖維化、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫功能、改善臨床癥狀等作用，代表藥物包括水飛薊素、聯(lián)苯雙酯、甘草甜素等。
通過(guò)Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)籠統(tǒng)地以“hepatoprotec?tive drug”或“l(fā)iver protection drug”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究較少，大部分英文的研究由中國(guó)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)表。然而，使用“保肝藥”或“保肝”在CNKI、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，可檢索到大量的實(shí)驗(yàn)室和臨床相關(guān)研究，保肝藥在臨床各個(gè)科室被廣泛使用，尤其是肝病及結(jié)核病等領(lǐng)域。
在兒科的臨床實(shí)踐中，保肝藥物的使用仍較為廣泛，例如在嬰兒肝炎綜合征、藥物性肝損(如抗結(jié)核藥物所致肝損傷)、病毒性肝炎及各種不明原因肝功能異常等疾病的治療中使用保肝藥“退黃”、“降酶”。本文以2種國(guó)內(nèi)外研究較為深入的保肝藥為例，結(jié)合其有效性和安全性相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室及臨床研究證據(jù)，提出我們對(duì)保肝藥物使用的一些反思和建議。
1 SAMe
SAMe是合成谷胱甘肽的前體物，在核酸、磷脂、組蛋白等的甲基化中作為甲基的主要供體，參與多種重要的細(xì)胞反應(yīng)。早期研究發(fā)現(xiàn)，在慢性肝病患者體內(nèi)SAMe水平顯著降低，其確切的發(fā)生機(jī)制仍不明確。體內(nèi)SAMe降低導(dǎo)致機(jī)體在氧化應(yīng)激及嚴(yán)重肝臟損傷時(shí)肝細(xì)胞的防御能力下降。此外，在肝損傷中，SAMe可調(diào)節(jié)體內(nèi)促炎和抗炎細(xì)胞因子的平衡。研究顯示，SAMe可減弱促炎細(xì)胞因子TNF-α介導(dǎo)的肝損傷，同時(shí)，其可通過(guò)升高谷胱甘肽減少TNF-α誘導(dǎo)的肝壞死。
研究者使用脂多糖刺激小鼠的單核細(xì)胞株RAW264.7，發(fā)現(xiàn)SAMe及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)和體外均可減少TNF-α 的產(chǎn)生，并可誘導(dǎo)抗炎因子IL-10的產(chǎn)生。體外實(shí)驗(yàn)顯示，SAMe可抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，但卻會(huì)促進(jìn)肝腫瘤細(xì)胞的凋亡，產(chǎn)生這兩種不同的效應(yīng)的機(jī)制尚不完全清楚。目前，在中國(guó)、美國(guó)等國(guó)家，SAMe較為廣泛地應(yīng)用于慢性肝臟疾病的治療中。
1 . 1 SAMe 和肝內(nèi)膽汁淤積(intra-hepatic cho?lestasis，IHC) SAMe被應(yīng)用于各種慢性肝臟疾病的治療中，其中，IHC似乎是其最大的“適應(yīng)證”。許多疾病情況下，膽汁流受損，導(dǎo)致毒性膽汁酸鹽在肝內(nèi)及血液中積聚，形成膽汁淤積。慢性膽汁淤積可導(dǎo)致肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激、損傷以及膽管增生，最終引起肝纖維化。研究顯示，SAMe的缺乏將影響膽鹽外運(yùn)泵(bile salt export pump，BSEP)的活性，引起IHC的形成。此外，膽汁淤積引起的肝細(xì)胞損傷通常與谷胱甘肽的缺乏相關(guān)，而補(bǔ)充SAMe可幫助糾正谷胱甘肽缺乏。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，預(yù)先給予SAMe，再進(jìn)行膽管結(jié)扎的小鼠，與直接進(jìn)行膽管結(jié)扎的小鼠相比，體內(nèi)發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)更弱，氧化谷胱甘肽與總谷胱甘肽的比值更小。但該研究及另外1項(xiàng)相似的研究并未檢測(cè)出膽汁淤積相關(guān)生化指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和總膽紅素的差異，也未發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞壞死或纖維化面積在兩組中的差異。
有2項(xiàng)大型的臨床研究納入了不同病因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥患者。其中1項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究納入了220例肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，試驗(yàn)組給予口服SAMe1600 mg/d，與對(duì)照組比較，其膽汁淤積相關(guān)的生化指標(biāo)顯著下降，疲倦和瘙癢的癥狀明顯改善。隨后另外1項(xiàng)研究中，640例肝內(nèi)膽汁淤積癥患者被非隨機(jī)分配到兩個(gè)不同劑量組(500 mg/d，肌注和800 mg/d，靜滴)，受試者多為病毒性肝炎患者，60%存在肝硬化。該研究同樣通過(guò)疲倦和瘙癢癥狀的改善及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的好轉(zhuǎn)來(lái)判斷SAMe的有效性。研究發(fā)現(xiàn)，兩組給藥方案的有效性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總計(jì)超過(guò)2/3的受試者報(bào)告有效。雖然這2 項(xiàng)研究都支持SAMe用于治療IHC，但2項(xiàng)研究都存在方法學(xué)缺陷，例如納入標(biāo)準(zhǔn)不明確，同時(shí)，第2項(xiàng)研究為非隨機(jī)研究，且無(wú)安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)藥物的`對(duì)照組。此外，還有數(shù)個(gè)小型的臨床研究以癥狀的嚴(yán)重程度作為終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)估SAMe的有效性。1項(xiàng)Meta分析納入了4個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，其結(jié)果顯示在IHC的治療中，SAMe優(yōu)于安慰劑，能顯著減輕瘙癢和降低血清膽紅素水平。但是，各研究間具有較為明顯的異質(zhì)性。由于缺乏大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)，缺乏將SAMe與傳統(tǒng)藥物如熊去氧膽酸比較的研究，關(guān)于SAMe治療IHC的有效性及其與傳統(tǒng)藥物相比是否具有優(yōu)勢(shì)，目前似
乎尚無(wú)確定性結(jié)論。
1 . 2 SAMe與病毒性肝炎引起膽汁淤積的病因眾多，上述研究中也納入了病毒性肝炎的患者，也就是說(shuō)，SAMe對(duì)由病毒性肝炎引起的膽汁淤積可能有效。這方面的研究較為缺乏，國(guó)內(nèi)學(xué)者比較了SAMe與傳統(tǒng)中成藥茵陳素在治療慢性病毒性肝炎并發(fā)肝細(xì)胞性黃疸中的療效。其研究顯示，SAMe能更加顯著降低患者的膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶水平。但該研究方法學(xué)存在一定缺陷，例如未說(shuō)明隨機(jī)方案的具體設(shè)計(jì)，未采用盲法，且對(duì)照組使用的中成藥，其有效性尚不確定。另外，該研究主要是對(duì)一系列生化指標(biāo)的評(píng)估，而對(duì)臨床癥狀的評(píng)估較少。
近幾年的一些研究顯示，SAMe在慢性丙型肝炎的治療中可能是一種有效的輔助藥物，盡管其沒(méi)有直接抗病毒的效應(yīng)，但將其作為輔助治療，可增加早期的病毒學(xué)應(yīng)答，可改善病毒動(dòng)力學(xué)，增加早期和持續(xù)病毒清除率。研究者認(rèn)為，SAMe或許將成為有效的輔助藥物應(yīng)用于丙型肝炎的治療中，但這需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。
2 水飛薊素
使用天然植物成分作為疾病的輔助治療，并非中國(guó)特色。中藥“保肝”在許多國(guó)家盛行。研究資料顯示，在美國(guó)和歐洲，大約65%慢性肝病患者使用中草藥制劑;在德國(guó)，水飛薊素的年消費(fèi)總額達(dá)到18億美元。在眾多的保肝中草藥中，研究得最為深入的當(dāng)屬水飛薊素。水飛薊素從菊科藥用植物水飛薊中提取，主要成分有水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等黃酮類(lèi)物質(zhì)，其作為保肝藥已經(jīng)應(yīng)用于臨床幾個(gè)世紀(jì)。
體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索了水飛薊素的“保肝”機(jī)制。黃酮類(lèi)物質(zhì)可作為抗氧化劑，減少自由基的產(chǎn)生，增加超氧化物歧化酶活性，增加組織中谷胱甘肽水平，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。同時(shí)，可以刺激肝細(xì)胞再生，通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞膜阻止肝毒性物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞，并能增加肝細(xì)胞蛋白的合成。研究顯示，黃酮類(lèi)藥物可抑制白三烯的產(chǎn)生，這可能是水飛薊素具有一定抗炎和抗纖維化作用的機(jī)制之一。2007年的1項(xiàng)研究顯示，水飛薊素在體外具有抗肝腫瘤細(xì)胞的特征;2010年的1項(xiàng)研究顯示，水飛薊素中的多種有效成分均為HCV-RNA依賴(lài)的RNA 聚合酶抑制劑，暗示其可能具有抗丙型肝炎病毒的潛能。
水飛薊素廣泛應(yīng)用于肝臟疾病的治療中，如酒精性肝病、病毒性肝炎等。人體環(huán)境畢竟與體外和動(dòng)物體內(nèi)環(huán)境不同，藥物的有效性最終需要通過(guò)臨床研究加以證實(shí)。2005年，研究者系統(tǒng)評(píng)價(jià)了水飛薊素對(duì)慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治療效果。結(jié)果顯示，水飛薊素或許能夠降低慢性病毒性肝炎患者的轉(zhuǎn)氨酶水平，但似乎并不能減少病毒載量或影響肝臟的組織學(xué)程度。另外1項(xiàng)Cochrane的系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了13項(xiàng)隨機(jī)研究，總計(jì)納入915例酒精性肝病和(或)乙型或丙型肝炎患者。對(duì)相關(guān)研究的方法學(xué)評(píng)價(jià)顯示，相關(guān)研究的方法學(xué)質(zhì)量不高：只有23%的研究報(bào)道了足夠的分配隱藏，只有46%的研究被認(rèn)為實(shí)施了雙盲。Meta分析顯示，水飛薊素和安慰劑或者空白對(duì)照相比，在死亡率(RR 0.78，95%CI 0.53～1.15)、肝臟疾病的并發(fā)癥(RR 0.95，95%CI 0.83～1.09)以及肝臟組織學(xué)方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)。對(duì)13項(xiàng)研究的Meta分析顯示，使用水飛薊素，肝臟相關(guān)的死亡率顯著降低(RR 0.50，95%CI 0.29～0.88)，但對(duì)幾個(gè)高質(zhì)量研究進(jìn)行的亞組分析顯示并無(wú)此效應(yīng)(RR0.57，95%CI 0.28～1.19)。此外，Meta 分析顯示，使用水飛薊素，藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒(méi)有明顯增加(RR 0.83，95%CI 0.46～1.50)。研究者認(rèn)為，目前仍缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究支持水飛薊素在上述疾病中的使用。之后更新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)論并未改變。
研究者在接受化療的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)兒童中開(kāi)展了1項(xiàng)雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該研究納入了50例ALL患兒，試驗(yàn)組在化療同時(shí)接受口服水飛薊素“保肝”治療，對(duì)照組給予安慰劑。在化療的第28天，試驗(yàn)組和對(duì)照組的生化指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、膽紅素?zé)o顯著差異，但在治療第56天，試驗(yàn)組的丙氨酸轉(zhuǎn)移酶顯著低于對(duì)照組，而天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和膽紅素并無(wú)顯著差異。研究者指出：水飛薊素似乎可減輕化療藥物相關(guān)的肝毒性。
中國(guó)2010版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，目前并沒(méi)有明確什么情況需要給予保肝藥物，對(duì)于丙氨酸轉(zhuǎn)移酶顯著升高或肝組織學(xué)提示明顯炎癥者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用某些保肝藥物，例如甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑等。指南強(qiáng)調(diào)，保肝治療只是輔助治療，不能代替抗病毒治療，不建議同時(shí)使用3種以上的保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)。不同的是，在歐洲肝病學(xué)學(xué)會(huì)(EASL)及美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)以及其他國(guó)外眾多機(jī)構(gòu)頒布的指南中，均未提及保肝治療。值得注意的是，目前國(guó)際上仍無(wú)有效的抗肝纖維化的藥物，也沒(méi)有被廣泛接受的，可限制肝細(xì)胞損傷的藥物。
保肝藥物的有效性和安全性仍需大樣本、設(shè)計(jì)精良的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)，特別是對(duì)兒童，相關(guān)的研究甚是缺乏。由于兒童肝病的病因?qū)W與成人不同，同時(shí)兒童藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及藥物相關(guān)不良反應(yīng)與成人有較大差異，我們也呼吁有更多的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究在兒童中開(kāi)展。此外，在國(guó)內(nèi)，保肝藥物安全性還未引起足夠重視�！靶〔窈鷾痹谌毡驹⑿幸粫r(shí)，被作為肝病用藥收入該國(guó)藥典，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致致死性的間質(zhì)性肺炎。由于我國(guó)目前仍無(wú)完善的保肝藥物使用規(guī)范，臨床使用時(shí)需特別警惕一些保肝藥物潛在的副反應(yīng)，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)效益比后選擇應(yīng)用。
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