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藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的研究
【摘要】本文主要是參考了國(guó)內(nèi)外一些關(guān)于藥品生產(chǎn)控制和工藝方面的文獻(xiàn)，來(lái)對(duì)藥品生產(chǎn)的工藝內(nèi)容進(jìn)行研究，同時(shí)也對(duì)藥品的生產(chǎn)驗(yàn)證必要性和方法進(jìn)行相應(yīng)的討論。
【關(guān)鍵詞】藥品生產(chǎn);工藝;驗(yàn)證研究
引言：
為了能夠更好的保證藥品質(zhì)量的安全、有效以及穩(wěn)定，在藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中必須要選擇合理的處理和生產(chǎn)工藝，這是保證藥品質(zhì)量的立足點(diǎn)，不管是藥品的生產(chǎn)企業(yè)還是監(jiān)督管理部門(mén)必須要對(duì)其重要性進(jìn)行充分的認(rèn)識(shí)。
1工藝驗(yàn)證組成
1.1開(kāi)發(fā)期驗(yàn)證
首先從收到“試驗(yàn)工廠(chǎng)報(bào)告(RPP)”時(shí)，試驗(yàn)工廠(chǎng)的驗(yàn)證過(guò)程就已經(jīng)開(kāi)始了。RPP主要是由藥物研發(fā)部門(mén)進(jìn)行撰寫(xiě)的，不僅包括推薦采用的處方說(shuō)明，同時(shí)還包括制造說(shuō)明等，在RPP中所給出的細(xì)節(jié)在一定程度上可能包括生產(chǎn)工藝歷史，物理分宜以及數(shù)據(jù)分析和某些有限的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等。
為了能夠制定出符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的，有重現(xiàn)性的以及大規(guī)模生產(chǎn)合格的方法，在進(jìn)行擴(kuò)量的過(guò)程中將會(huì)涉及到比較多的以及必要的試生產(chǎn)。所以，這些試生產(chǎn)不僅保留改動(dòng)，還保留驗(yàn)證，驗(yàn)證所有的使用方法以及批量生產(chǎn)過(guò)程中所采用的相同。如果最終的制造工藝規(guī)程制定了，驗(yàn)證工作就可以實(shí)施。一般情況下，有一批產(chǎn)品會(huì)按中試的規(guī)模進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證。最近提出了FDA預(yù)檢查項(xiàng)目要求對(duì)這方面的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)也是新藥批準(zhǔn)申報(bào)的主要前奏。
1.2關(guān)于預(yù)驗(yàn)證
所謂的預(yù)驗(yàn)證主要是產(chǎn)品正式投入生產(chǎn)之前的質(zhì)量活動(dòng)，也適用在新產(chǎn)品或者是采用可能影響產(chǎn)品的特性以及修改工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，在產(chǎn)生上市之前進(jìn)行驗(yàn)證。預(yù)驗(yàn)證源自于無(wú)菌工藝的驗(yàn)證，嚴(yán)格的采用預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證作為主要的工藝。驗(yàn)證的基礎(chǔ)主要是經(jīng)典的科學(xué)方法。前提以及數(shù)據(jù)采集的行為。在實(shí)施預(yù)驗(yàn)證的過(guò)程中，數(shù)據(jù)收集以及共有批準(zhǔn)之前建立起所有的標(biāo)準(zhǔn)，一直到所需數(shù)據(jù)已經(jīng)收集完成編入到報(bào)告為止。對(duì)于驗(yàn)證滅菌的加工，預(yù)期驗(yàn)證是一個(gè)十分合適的方法，同時(shí)在工藝驗(yàn)證或者是產(chǎn)品驗(yàn)證當(dāng)中也被廣泛的采用。多樣試驗(yàn)的有效數(shù)據(jù)為評(píng)審人員提供了高度的信任，從而也能夠使預(yù)期驗(yàn)證成為所有類(lèi)型驗(yàn)證的選擇。這種方法的采用通常很容易受到研究人員的接受。
預(yù)期的驗(yàn)證工序主要是以下內(nèi)容：一是涉及驗(yàn)證;二是安裝驗(yàn)證;三是運(yùn)行驗(yàn)證;四是方案制定;五是方案批準(zhǔn);六是工藝性能驗(yàn)證;七是產(chǎn)品驗(yàn)證;八是數(shù)據(jù)和收集和分析;九是驗(yàn)證報(bào)告;十是批準(zhǔn)結(jié)論。運(yùn)行驗(yàn)證為確定設(shè)備或者是系統(tǒng)能夠達(dá)到設(shè)定要求的限度和運(yùn)行試驗(yàn)。工藝性能的驗(yàn)證為確定工藝是否有效以及重現(xiàn)的驗(yàn)證。
1.3運(yùn)行期驗(yàn)證
在生產(chǎn)運(yùn)行的過(guò)程中對(duì)某項(xiàng)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，也就是從實(shí)際運(yùn)行中能夠?qū)υ摴に嚨臄?shù)據(jù)進(jìn)行獲得，以此來(lái)證明該工藝在一定程度上已經(jīng)達(dá)到了預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)。一些罕見(jiàn)藥品以及低容量藥品和臨床應(yīng)用等領(lǐng)域?qū)@種驗(yàn)證都進(jìn)行了比較廣泛的應(yīng)用。需要完成三個(gè)批次，同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證從表面上與前驗(yàn)證比較相似，唯一不同的就是同步驗(yàn)證在所選批次間隔時(shí)間相對(duì)來(lái)說(shuō)比較長(zhǎng)，并且都屬于單獨(dú)的放行。直到這三個(gè)批次在一定程度上采用的是同一種工藝進(jìn)行加工，該工藝才算有效，即使這些是分開(kāi)幾個(gè)月生產(chǎn)或幾年生產(chǎn)。由于驗(yàn)證批次沒(méi)有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行及時(shí)的支持，每一批次在進(jìn)行驗(yàn)收的過(guò)程中，都存在著一定的局限性，這些會(huì)導(dǎo)致FDA對(duì)這種方法不是很滿(mǎn)意。對(duì)于非無(wú)菌驗(yàn)證項(xiàng)目來(lái)說(shuō)，實(shí)際有較多的公司都是采用這種產(chǎn)品進(jìn)行操作的。
2工藝參數(shù)確認(rèn)步驟
工藝驗(yàn)證在一定程度上是質(zhì)量保證目標(biāo)的關(guān)鍵要素，藥品在生產(chǎn)工藝過(guò)程中的各參數(shù)進(jìn)行有效的確定，對(duì)工藝進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證應(yīng)該符合GMP要求的車(chē)間內(nèi)進(jìn)行，依據(jù)中試規(guī)�；蛘呤巧a(chǎn)規(guī)模對(duì)工藝關(guān)鍵參數(shù)以及工藝耐用性和過(guò)程控制點(diǎn)進(jìn)行全面的檢驗(yàn)。對(duì)樣品生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制以及質(zhì)量的檢驗(yàn)，對(duì)工藝進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)，其是否具有較好的重現(xiàn)性或者是產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
針對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的企業(yè)來(lái)說(shuō)，應(yīng)該準(zhǔn)備一份書(shū)面驗(yàn)證的方案，規(guī)定進(jìn)行程序、測(cè)試與要收集的數(shù)據(jù)相對(duì)來(lái)說(shuō)是比較重要的。對(duì)收集數(shù)據(jù)的目的一定要清除，反應(yīng)數(shù)據(jù)的真實(shí)情況，對(duì)其也要進(jìn)行仔細(xì)并且準(zhǔn)確的收集。在方案中應(yīng)該規(guī)定數(shù)量對(duì)工藝運(yùn)行的次數(shù)進(jìn)行不斷的重復(fù)，以此來(lái)論證工藝的重現(xiàn)性，為連續(xù)運(yùn)行中出現(xiàn)的變化應(yīng)該提供一個(gè)相對(duì)比較準(zhǔn)確的方案。這些運(yùn)行測(cè)試的狀況，主要包括工藝處理過(guò)程中的上限以及下限和周?chē)囊恍┉h(huán)境。這些狀況稱(chēng)為“最壞狀況”，驗(yàn)證方案在一定程度上應(yīng)包括原材料適用性證明以及系統(tǒng)性能、可靠性等。
2.1關(guān)于工藝驗(yàn)證的規(guī)模和批次
工藝驗(yàn)證的規(guī)模應(yīng)該是要中試以上或者是生產(chǎn)規(guī)模，根據(jù)以往國(guó)際中心臨床研究品種的資料可知，中試規(guī)模通常是生產(chǎn)規(guī)模的三分之一到五分之一，比如對(duì)于處理第二期臨床研究的樣品，臨床研究的生產(chǎn)規(guī)模是在五十萬(wàn)到七十萬(wàn)片時(shí)，中式的規(guī)模樣品量通常是在二十萬(wàn)片左右。但是我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)或者是申報(bào)單位在這方面的要求還沒(méi)有能夠達(dá)到。
2.2關(guān)于生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的有關(guān)步驟
在批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的過(guò)程中，其驗(yàn)證主要是采取以下步驟。
一是審閱處方以及制造說(shuō)明，并且決定在(生產(chǎn))過(guò)程中哪些是重要的。在審閱處方的過(guò)程中，必須要對(duì)用于產(chǎn)品的原材料采樣以及分析要做出決定。同時(shí)也要對(duì)原材料進(jìn)行檢查以決定原料是否具有著代表性，在這一問(wèn)題方面，其他的處方所用的已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的同樣原料是可以用來(lái)進(jìn)行比較的。
二是要根據(jù)樣品制造過(guò)程中的重要步驟決定索要采集的樣品形式以及數(shù)量。在無(wú)菌固定的混合生產(chǎn)過(guò)程中，通常是需要采集兩種類(lèi)型的樣品，第一是活性成分含量的均勻度所用，第二是為顆粒大小分析以及松散度或者是密度測(cè)量用。要是因?yàn)楦窬植蓸佑?jì)劃得到的樣品太少而不敷適用，進(jìn)而產(chǎn)生一些問(wèn)題，那么采樣計(jì)劃就必須要根據(jù)生產(chǎn)的方式來(lái)進(jìn)行修改，比如，要是經(jīng)過(guò)滅菌混合之后產(chǎn)品灌入到桶中，那么就可以在底部、中部以及頂部采集雙方樣品，同時(shí)也是為了能夠得到有統(tǒng)計(jì)意義的用于分析樣品。
三是在生產(chǎn)之前，必須要保證所有使用的器具是和目的相吻合的并且是經(jīng)過(guò)檢查以及校準(zhǔn)的。驗(yàn)證意味著控制變量。設(shè)備、儀器儀表以及測(cè)量裝置的準(zhǔn)確度是一個(gè)變量。這個(gè)變量是能夠通過(guò)校準(zhǔn)來(lái)對(duì)其進(jìn)行有效的控制。在進(jìn)行下一步的試驗(yàn)驗(yàn)證時(shí)，用于檢測(cè)、控制以及評(píng)估工藝的設(shè)備準(zhǔn)確度必須要得到有效的保證。這樣校準(zhǔn)工作可以放到試驗(yàn)工作的早期階段來(lái)進(jìn)行。
四是關(guān)于采集所有的原材料樣品，必須要對(duì)原材料的主要情況進(jìn)行有效的評(píng)價(jià)，這樣能夠在生產(chǎn)新的產(chǎn)品過(guò)程中不會(huì)用到不適合的一些原料。
總結(jié)：
根據(jù)上述內(nèi)容可以知道，建議有關(guān)藥品監(jiān)督的部門(mén)在日后的工作過(guò)程中，在對(duì)法規(guī)進(jìn)行指定或者是修改的過(guò)程中要多增加一些對(duì)藥品生產(chǎn)工藝的監(jiān)督以及管理的有關(guān)內(nèi)容，同時(shí)通過(guò)政策注意力引導(dǎo)企業(yè)來(lái)做好有關(guān)藥品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證工作。要從藥品的生產(chǎn)源頭進(jìn)行抓起，以此使藥品的質(zhì)量能夠得到有效的保證。
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