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利用球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)法篩選泛昔洛韋分散片的優(yōu)化處方
摘要：目的：利用球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)法對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。方法：以分散均勻性為考察指標(biāo)，選擇影響分散片質(zhì)量的主要因素進(jìn)行球面試驗(yàn)，進(jìn)一步篩選優(yōu)化處方。結(jié)果:按優(yōu)化處方制備的泛昔洛韋分散片,可在3min內(nèi)完全崩解。結(jié)論：優(yōu)化處方的泛昔洛韋分散片的體外溶出度明顯優(yōu)于普通片劑。 關(guān)鍵詞: 泛昔洛韋； 分散片； 優(yōu)化； 球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì) Optimization of the Formulae of Famciclovir Dispersible Tablet by Spherical Symmetric Design Abstract: Objective: To optimize the formulae by Spherical Symmetric design test. Method: The formulae of Famciclovir dispersible tablet were optimized in terms of disintegrating time by Spherical Symmetric design test. Result: The optimized Famciclovir dispersible tablet disintegrated in 3min. Conclusion: The in-vitro dissolubility of the optimized dispersible tablet is better than that of common tablet. Key words: Famciclovir; Dispersible tablet; Optimization; Spherical Symmetric design 泛昔洛韋具有廣譜抗病毒作用，對(duì)皰疹病毒、乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等均有活性、臨床上主要用于單純性皰疹、帶狀皰疹、生殖器皰疹、乙型肝炎的治療［1～3］。為了進(jìn)一步提高藥物的生物利用度，改善患者的順應(yīng)性，使該藥更廣泛地應(yīng)用于臨床，擬將泛昔洛韋制成分散片，進(jìn)一步提高體外溶出度。為了得到優(yōu)化處方，擬采用球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)法。球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)即為在一個(gè)球面上確定實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的設(shè)計(jì)方法。實(shí)驗(yàn)點(diǎn)分布在球面各卦限內(nèi)的中心點(diǎn)和球面與坐標(biāo)軸的交點(diǎn)上，而球心作為中心對(duì)照點(diǎn)，它是在正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)等方法基礎(chǔ)上建立起的一個(gè)較能全面預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)優(yōu)化方法。 1 材料 1.1 藥品與試劑：泛昔洛韋(自制)，泛昔洛韋普通片(諾克，廣東萬(wàn)基藥業(yè)有限公司)，淀粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、硬脂酸鎂均為國(guó)產(chǎn)藥用級(jí)（淮南山河藥用輔料廠）。 1.2 儀器：DP30單沖壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司)，RZS-4智能溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線(xiàn)電廠)，UV-3000紫外分光光度計(jì)(日本島津)。 2 方法與結(jié)果 2.1 泛昔洛韋分散片的制備工藝：將原料藥粉碎過(guò)100目篩，按照處方量稱(chēng)取各種干燥后的輔料，按照等量遞加法加入各種輔料，混合均勻，加入粘合劑適量制軟材，30目篩制粒，60～70℃干燥，20目篩整粒，加入外加崩解劑，再加入0.5%硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。 2.2 分散均勻性考察方法：按照中國(guó)藥典2000版的要求，取分散片2片，置100ml水中振搖，在(20±1)℃水中，3min內(nèi)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩。 2.3 溶出度考察方法：參考泛昔洛韋片的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2000版二部附錄X C第一法），以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30min時(shí)取溶液，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，加水稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為供試品溶液。另取泛昔洛韋對(duì)照品適量，精密測(cè)定，加水制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國(guó)藥典2000版二部附錄IV A），在305nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；以外標(biāo)法計(jì)算每片的溶出度。2.4 球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)法優(yōu)化處方：在單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上可知，泛昔洛韋分散片中崩解劑的用量、崩解劑內(nèi)外加的比例和粘合劑用量對(duì)泛昔洛韋分散片的分散均勻性有顯著影響，以這三個(gè)因素為考察對(duì)象，運(yùn)用球面對(duì)稱(chēng)法進(jìn)行優(yōu)化。本實(shí)驗(yàn)的3因素與5水平分別列于Tab 1中，3個(gè)因素分別以x1、x2、x3表示，5水平的代碼分別為，-1，0，1，。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。 表1 不同影響因子水平表（略） 表2 三因素實(shí)驗(yàn)的價(jià)值比較（略） 表3 最速下降法多元回歸分析的二次方程的各系數(shù)（略） 將樣本中變量的最大值和最小值找出，將樣本中的變量值歸一為MAX和MIN之間的小于＋－1的小數(shù)，對(duì)以上結(jié)果用最速下降法進(jìn)行擬合，得到分散均勻性的多元回歸方程的系數(shù)表，模型方程式為二項(xiàng)式方程，二項(xiàng)式方程為： y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b11x12+b12x1x2+b13x1x3+b22x22+b23x2x3+b33x32 采用Bootstrapt 法為標(biāo)準(zhǔn)誤差自助評(píng)估法，參數(shù)向量長(zhǎng)度的最大值定為100，最優(yōu)容限為1E-15，函數(shù)精度為1E-15，參數(shù)在一步迭代過(guò)程中的變化大于1 E+20，則迭代停止。以此方法得到各步迭代結(jié)果，回歸方程的各統(tǒng)計(jì)量以及對(duì)應(yīng)于不同因變量的各系數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表3。 將求得的系數(shù)帶入二項(xiàng)式方程，得到如下回歸方程： Ydispersible time=1.026515452-0.161058409x1+0.009444897x2+0.06882247x3+0.007604805x12+0.000886485x1x2-0.004614212x1x3-0.000168467x22-0.000994891x2x3+0.002678277x32
若以上式為標(biāo)準(zhǔn)，尋求區(qū)域極小值，其中限定2.5≤x1≤15，30≤x2≤60，1≤x3≤10，得到的自變量值為：x1＝9.144，x2＝30，x3＝1，函數(shù)值為0.56402，即崩解時(shí)間為114″； 根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)結(jié)果，作者選擇優(yōu)化取值的處方（自變量的取值在球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)法實(shí)驗(yàn)的取值點(diǎn)以外），進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，x1＝10，x2＝30，x3＝1，測(cè)定崩解時(shí)間，實(shí)驗(yàn)值為108″，與二項(xiàng)式方程的預(yù)測(cè)值的殘差值為8″，且片劑的可壓性、硬度良好，這說(shuō)明球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)模型對(duì)既定因變量的預(yù)測(cè)是較為成功的。 表4 分散均勻性的實(shí)驗(yàn)真實(shí)值與預(yù)測(cè)值比較（略） 2.5 自制分散片與市售片溶出度的比較：根據(jù)2.3所述的溶出度測(cè)定方法，比較自制分散片與市售普通片的溶出度，結(jié)果見(jiàn)圖1。結(jié)果表明，自制片的溶出度明顯優(yōu)于市售普通片。 圖1 自制片與市售片溶出度的比較（略） 3 討論 球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)法［4］是在總結(jié)球面設(shè)計(jì)及其他設(shè)計(jì)方法優(yōu)點(diǎn)基礎(chǔ)上提出來(lái)的較新穎的篩選試驗(yàn)方法。其優(yōu)點(diǎn)是試驗(yàn)次數(shù)較少,試驗(yàn)精度高,并適用于多因素、多水平的試驗(yàn)。比正交試驗(yàn)法更簡(jiǎn)化，比均勻設(shè)計(jì)法更全面，并且得到的關(guān)系式可以確定在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)的任何試驗(yàn)點(diǎn)的預(yù)測(cè)值。 在篩選優(yōu)化處方時(shí)，考察的指標(biāo)有很多個(gè)，除了崩解時(shí)間外，片劑的可壓性、硬度、成本等都需要綜合考慮，在通過(guò)數(shù)學(xué)模型得到較優(yōu)處方后，還需要再進(jìn)行微調(diào)，以進(jìn)一步將試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行優(yōu)化。 參考文獻(xiàn)： �。�1］ 韓國(guó)柱，李紹興，陸春，等.口服泛昔洛韋治療生殖器皰疹［Ｊ］.中華皮膚科雜志，1999，32（3）：212-213． �。�2］ 孫劍.慢性乙型肝炎核苷類(lèi)似物治療過(guò)程中耐藥性的產(chǎn)生及防治［Ｊ］.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，1998，25（10）：422-425． �。�3］ 陳祥生，崔盤(pán)根.國(guó)產(chǎn)泛昔洛韋與阿昔洛韋治療帶狀皰疹的多中心臨床試驗(yàn)［Ｊ］.中華皮膚科雜志，2000，33（1）：65-66． �。�4］ 盛海林,涂家生.球面對(duì)稱(chēng)設(shè)計(jì)在藥劑學(xué)上的應(yīng)用［Ｊ］．中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),1996,27(4):211-214
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