中藥藥代動力學(xué)研究意義及現(xiàn)狀淺析
摘要：從中藥復(fù)方的特點和研究現(xiàn)狀入手，對有效成分明確和不明確的中藥及其復(fù)方制劑在藥動學(xué)上的應(yīng)用進行了論述和比較，指出了各種研究方法存在的不足;強調(diào)應(yīng)進一步加強對中藥復(fù)方學(xué)和藥物動力學(xué)的研究，用科學(xué)的闡明中藥復(fù)方的作用過程和機理;此舉將對中實現(xiàn)現(xiàn)代化，走向國際產(chǎn)生重要影響。
關(guān)鍵詞：;藥代動力學(xué);藥現(xiàn)代化
Abstract: The characteristics and research status of Chinese medicine to start, for the active ingredient clear and unclear application of traditional Chinese medicine and its compound preparation on the pharmacokinetics were discussed and compared, and the lack of presence of various research methods; and stressed the need to further strengthen the study of traditional Chinese medicine and drug kinetics, with the role of the scientific process and to clarify the mechanism of Chinese medicine; the move will achieve modernization and internationalization have an important impact.
Keywords:; pharmacokinetics; modern medicine
1 中藥藥代動力學(xué)研究意義
中藥及其復(fù)方的藥物動力學(xué)研究，是近十多年興起的中藥藥分支，主要是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，用模型來定量描述藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程。它對中藥藥理學(xué)及中醫(yī)的發(fā)展有著重要的意義。中藥藥動力學(xué)研究是闡明中藥作用機理必不可少的環(huán)節(jié)。藥代動力學(xué)參數(shù)可以為毒性試驗設(shè)計和毒理效應(yīng)分析提供依據(jù)。受多種因素的影響，毒性試驗觀察到的毒性反映往往不與劑量相關(guān)而與血藥濃度相關(guān)，如果高濃度的藥物劑型不利于藥物吸收，進入體內(nèi)的藥量與劑量不成正比，就有可能造成毒性劑量評估上的偏差。眾所周知，進行中藥及其復(fù)方制劑的藥代動力學(xué)研究會有不小的困難，因此，更需要廣大的工作者集中力量，找出中藥作用中有代表性，有規(guī)律性的機理或具有可行性、可操作性的系統(tǒng)研究方，使中藥藥代動力學(xué)的研究更科學(xué)、更系統(tǒng)，更能滿足現(xiàn)代臨床治療的要求。
2 中藥復(fù)方的自身特點及中醫(yī)對藥代動力學(xué)的認(rèn)識
中藥復(fù)方是中醫(yī)防治疾病的主要手段。中醫(yī)理論的特色之一就在于強調(diào)“人”的整體觀，發(fā)揮藥物的整體調(diào)節(jié)作用，并用辯證施治的思維方法來處方用藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究已初步證明復(fù)方藥效的發(fā)揮并非是簡單的單味藥相加或毒性的相減，而是方中藥物之間所發(fā)生的協(xié)同、制藥或改性等作用，使復(fù)方達到預(yù)期的治療目的。目前，國內(nèi)對復(fù)方的研究中，有相當(dāng)一部分在藥理效應(yīng)及臨床療效的觀察階段，雖然也引用了一些藥理學(xué)手段，但僅表現(xiàn)在對幾個特異性指標(biāo)的觀測上，且重復(fù)研究居多，所研究的中藥復(fù)方組成不穩(wěn)定，藥效重現(xiàn)性差，難以全面而準(zhǔn)確地反映出復(fù)方藥物的作用機制，這使得國內(nèi)復(fù)方制劑穩(wěn)定性差，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高，較難與國際醫(yī)藥市場接軌。中藥成分十分復(fù)雜，即使是單味藥物，其所含的有效成分也達數(shù)種之多;而且在多數(shù)情況下又是以復(fù)方制劑給藥。許多中藥到目前為止其有效成分和作用機制還不是很清楚，加之中藥中的一些有效成分含量很少，并且還有不少結(jié)構(gòu)相似的類似物。來源產(chǎn)地不同，不同季節(jié)采收，不同方式加工等特點，使得常規(guī)的化學(xué)分析以及數(shù)據(jù)的解析產(chǎn)生困難，實驗結(jié)果不易重復(fù)，給藥代動力學(xué)的研究帶來了許多困難。
3 中藥藥代動力學(xué)研究的現(xiàn)狀
中藥的藥物代謝動力學(xué)的研究與西藥相比有很多不同的地方，因此決定了其研究方法也存在一定的差異。一般按有效成分明確的中藥及其制劑的藥物代謝動力學(xué)研究和有效成分不明的中藥及其制劑的藥物代謝動力學(xué)研究兩種情況來進行評述。
3.1 有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動力學(xué)現(xiàn)狀
有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動力學(xué)研究方法與西藥類似。隨著對中藥中有效成分的研究方法和檢測技術(shù)的改進和完善，目前許多中藥特別是單味中草藥的有效成分已相當(dāng)明確，據(jù)在九十年代前就已對120多種中藥的有效成分進行過研究[1]。并已對相當(dāng)一部分進行了體內(nèi)外代謝的研究，且得出了明確的代謝產(chǎn)物，并對其體外藥代動力學(xué)參數(shù)進行了研究。如畢惠嫦[2]研究了丹參酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒體酶中的代謝動力學(xué)，指出了參與丹參酮Ⅱ_A體內(nèi)代謝的肝微粒體酶。艾路等[3]對復(fù)方中藥中烏頭生物堿在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物進行了研究，采用液相色譜-電噴霧離子阱多級質(zhì)譜(LC-ESI-MSn)法檢測出5種烏頭生物堿代謝產(chǎn)物。陳勇[4]等對葫蘆巴堿在大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物進行了推測，從大鼠尿中檢測出原藥及其三種代謝產(chǎn)物。
3.2 中藥復(fù)方及其制劑的藥代動力學(xué)研究現(xiàn)狀
到目前為止還有許多中藥及其復(fù)方制劑或因化學(xué)結(jié)構(gòu)不明，或由于是混合物而非單體，無法用化學(xué)分析方法測定有效成分含量，因而給其藥物代謝動力學(xué)的研究帶來困難。大部分人用復(fù)方或其制劑中的某一單體來代替整方的藥物代謝過程。如李再新[5]等將補陽還五湯水提醇沉液給予家兔靜脈注射后，以川芎嗪為指標(biāo)來測定其在體內(nèi)的代謝過程;但此法只能說明此單體在體內(nèi)的過程而不能說明全部成分的代謝過程。中藥制劑化學(xué)成分往往十分復(fù)雜，相當(dāng)于一個天然的化學(xué)成分組合庫，用其中的一具或數(shù)個化學(xué)成分作為檢測指標(biāo)，得出的藥動參數(shù)與藥的實際藥動學(xué)相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效應(yīng)法進行藥物代謝動力學(xué)的研究，但此法不夠精確，只能粗略看出體內(nèi)藥物濃度變化的過程。生物效應(yīng)法認(rèn)為，在一定條件下，體內(nèi)藥量與藥物的效應(yīng)有一定對應(yīng)關(guān)系，從藥效的變化可以推知不同時間內(nèi)體內(nèi)藥量變化。常用的生物效應(yīng)法有以下幾類：
(1) Smolen。此法是目前我國醫(yī)藥研究者最為廣泛采用的一種進行中藥單味藥及復(fù)方藥藥動學(xué)研究的方法。其要義是將量效關(guān)系曲線作為用藥后各時間作用強度與藥物濃度的換算曲線，從而推算出藥動學(xué)參數(shù)。盧賀起[6]等以血小板聚集抑制率為藥理效應(yīng)指標(biāo)，對家兔進行了四物湯的藥動學(xué)研究，結(jié)果表明四物湯屬靜脈外給藥一級動力學(xué)消除，開放的一室模型，并計算出藥動學(xué)參數(shù)。
(2)藥物累積法。其基本原理是將藥物代謝動力學(xué)中的血藥濃度多點測定原理與用動物急性死亡率測定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來;是用多組動物按不同時間間隔給藥，求出不同時間體內(nèi)藥物的存留百分率的動態(tài)變化，據(jù)此計算藥物的表觀半衰期;又稱為毒理效應(yīng)法。黃衍民[7]等對烏頭注射液對小鼠的毒效動力學(xué)研究，得出藥物的消除級動力學(xué)過程，并符合一室模型，其表觀半衰期為59.23min。從而指出目前臨床一日2次給藥間隔時間太長，如果每8小時給藥1次且首次倍量，可能會進一步提高療效降低毒副作用。陳長勛[8]等應(yīng)用LD50補量法測定小鼠的附子表觀參數(shù)，結(jié)果認(rèn)為符合二室開放模型并得出了主要的藥動學(xué)參數(shù)。利用此種方法進行藥代動力學(xué)研究的中藥還有陸英煎劑[9]、小活絡(luò)丸[10]、九分散[11]、桑菊飲[12]等。但此法實際上反映的是藥物的毒性效應(yīng)動力學(xué)過程，當(dāng)毒性成分與藥效成分不一時，所得動力學(xué)參數(shù)將難以用作臨床用藥，在致死劑量作用下，機體已受到損害，可能對藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程產(chǎn)生較大影響，使得所得結(jié)果不能表征生理藥動學(xué)過程。
(3)藥理效應(yīng)法。該法以給藥后藥效強度的變化為依據(jù)，通過適當(dāng)劑量的時間-效應(yīng)曲線，進行藥效動力學(xué)參數(shù)計算，其消除半衰期稱為藥效半衰期或藥效清除半衰期。本法先選擇適當(dāng)?shù)乃幚硇?yīng)作為觀測指標(biāo)，得出劑量-效應(yīng)曲線、時間-效應(yīng)曲線和時間-體存藥量曲線，并據(jù)此得出藥代參數(shù)。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的觀察方法，應(yīng)用本法觀測大鼠麻黃湯的藥代動力學(xué)。通過量效、時效和曲線的轉(zhuǎn)換，得體存量-時間曲線，從曲線分析屬二室模型。另外趙智強[14]等也報道了天麻鉤藤飲用此法所得藥動學(xué)參數(shù)。此法要求復(fù)方及其制劑藥效強且可逆重現(xiàn)、反應(yīng)靈敏、可定量檢測，因而限制了其應(yīng)用。
(4)微生物法。此法僅適用于具抗病原微生物作用的復(fù)方，通常用瓊脂擴散法測得相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)。它具有方法簡便、操作容易、樣品用量少等優(yōu)點，但機體內(nèi)外抗菌效應(yīng)作用機制的差異，細(xì)菌選擇的得當(dāng)與否，可在一定程度上影響藥代參數(shù)的準(zhǔn)確性。王西發(fā)[15]等用此法測定了鹿蹄草素在兔體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)，其選取用的是金黃色葡萄球菌為實驗菌株，研究表明鹿蹄草素屬于二室分布模型。
4 小結(jié)及展望
近年來國內(nèi)外學(xué)者在藥動學(xué)研究方面進行了大量的實踐，內(nèi)容涉及中藥生物利用度[16]、中藥毒代動力學(xué)[17]、中藥透皮吸收藥動學(xué)[18]、中藥時辰藥動學(xué)[19]、中藥證治藥動學(xué)[20]、中藥活性成分在腸道的代謝處置[21]、中藥活性成分的體液濃度測定等。但因為中藥成分的復(fù)雜性、有效成分的不確定性、類似物的多樣性，導(dǎo)致實驗結(jié)果不易重復(fù)。加之中藥配伍和中結(jié)合后藥物的互相影響等使得中藥藥代動力學(xué)發(fā)展較為困難。今后尚需加強以下幾個方面：
4.1 建立中藥的指紋圖譜庫
建立中藥指紋圖譜庫，并在此基礎(chǔ)上，探討藥物吸收入血后相應(yīng)指紋圖譜峰的變化，以此為目標(biāo)，進行藥代研究。
4.2 將中藥的藥代研究與理論研究相結(jié)合
中藥研究是在中醫(yī)理論下對藥物進行的研究�？刹捎�“證治藥動學(xué)”的方法進行，即研究中藥在不同證候時的藥動學(xué)是否具有不同特征。再者還應(yīng)開展中藥配伍后及與西藥同用時的藥動學(xué)變化研究。
4.3 加強代謝物動力學(xué)研究
許多中藥藥效成分是在體內(nèi)產(chǎn)生的，或是代謝而來，或是在腸道菌群激活下產(chǎn)生的，因此中藥代謝物動力學(xué)研究具有重要的意義。應(yīng)進行中藥復(fù)方代謝物的種類代謝途徑及代謝場所的研究，以闡明代謝物與方劑藥效的關(guān)系及代謝物的動力學(xué)規(guī)律。
4.4 加強新技術(shù)的應(yīng)用
現(xiàn)代新技術(shù)將在中藥藥代研究中發(fā)揮重大作用。許多新技術(shù)如：超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型等，將會為中藥藥代動力學(xué)的研究提供新的技術(shù)平臺。
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