非腸道頭孢菌素臨床藥理作用淺析論文

　　1 、結(jié)構(gòu)及抗菌活性

　　近年來(lái)研究結(jié)果表明，幾乎所有細(xì)菌以及衣原體等的細(xì)胞膜上都具有一簇能與青霉素和其它β—內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合的蛋白，稱作青霉素結(jié)合蛋白，它是細(xì)胞壁合成所需的酶。細(xì)胞形成絲狀體還是球形體，取決于那種特殊轉(zhuǎn)肽酶被抑制，由于變形的細(xì)菌不能抵抗?jié)B透壓，最終導(dǎo)致細(xì)菌體破裂溶解而死亡。另外，頭孢菌素還可激活內(nèi)源性細(xì)菌溶素，由此觸發(fā)細(xì)胞自溶。

　　各類細(xì)菌均有其特殊的青霉素結(jié)合蛋白譜型， 1、2、3型青霉素結(jié)合蛋白是革蘭陰性菌細(xì)胞繁殖所必需的，而4、5、6型青霉素結(jié)合蛋白作用不大，細(xì)菌對(duì)特異性頭孢菌素的敏感性取決于頭孢菌素對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力。頭孢噻吩（Cefalothin）對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌的青霉素結(jié)合蛋白具有高度親和力，有氨基噻唑基的頭孢菌素，如頭孢氨噻、頭孢唑肟、頭孢曲松和頭孢他定，對(duì)革蘭陰性菌的青霉素結(jié)合蛋白具有高度親和力，因此對(duì)革蘭陰性菌的活性顯著增強(qiáng)。

　　第一代頭孢菌素的R7是一個(gè)簡(jiǎn)單噻吩環(huán)，且�；鶄�(cè)鏈α—C原子未被取代。這類化合物對(duì)葡萄球菌和鏈球菌有效，但對(duì)腸球菌和主要的革蘭陰性菌如大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌和奇異變形桿菌無(wú)效，對(duì)革蘭陰性菌的作用隨�；鶄�(cè)鏈親脂性增強(qiáng)而減弱。

　　第二代頭孢菌素中的頭孢羥唑（Cefamandole）在�；鶄�(cè)鏈α—C原子上引入羥基，對(duì)革蘭陰性菌的作用增強(qiáng)，頭孢氨呋肟（Cefuroxime）引入甲氧氨基，增加了對(duì)β—內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，但對(duì)類桿菌屬、假單胞菌屬和腸桿菌的β—內(nèi)酰胺酶除外。

　　第三、第四代頭孢菌素的典型分子結(jié)構(gòu)是R7中有氨基噻唑基和甲氧氨基。氨基噻唑基決定頭孢菌素的內(nèi)在活性，它能增強(qiáng)頭孢菌素對(duì)藥理學(xué)受體如青霉素結(jié)合蛋白的親和力，特別是對(duì)革蘭陰性菌的青霉素結(jié)合蛋白，如頭孢氨噻（Cefotaxime）、頭孢唑肟（Ceftizoxime）、頭孢曲松（Ceftriaxone）和頭孢吡肟（Cefepime）。若R7中的甲氧氨基被亞氨丙酸取代，如頭孢他定（Cefazidime）則對(duì)綠膿假單胞菌、Burkholderia cepacid和Acinetobacter的作用增強(qiáng)，但對(duì)葡萄球菌的作用減弱，因此甲氧氨基與對(duì)葡萄球菌的抗菌活性有關(guān)。

　　頭孢吡肟結(jié)構(gòu)中也有甲氧氨基，它對(duì)假單胞菌仍有高度抗菌活性，這是因?yàn)镽3為帶正電荷的甲基吡咯烷基，它能增強(qiáng)藥物穿透革蘭陰性菌尤其是綠膿假單胞菌外膜的能力。通常R3為硫甲基四氮唑環(huán)時(shí)抗菌活性增強(qiáng)，如頭孢羥唑、頭孢替坦（Cefotetan）、頭孢哌酮（Cefoperazone）、頭孢甲肟（Cefmenoxime）和頭孢羥羧氧（Latamoxef），但能干擾維生素K合成，故有出血傾向，并對(duì)飲酒者可出現(xiàn)戒酒硫樣反應(yīng)。

　　2 、藥物動(dòng)力學(xué)

　　3。1 吸收：口服給藥是常用的給藥途徑，但若藥物無(wú)口服劑型（如萬(wàn)古霉素和氨基糖苷類）或腸吸收功能差時(shí)，如發(fā)生腹瀉、惡心、嘔吐，術(shù)后以及某些嚴(yán)重感染情況時(shí)，就必須使用非腸道藥物。通常非腸道藥物都是通過(guò)靜脈輸注達(dá)到體內(nèi)最大血藥濃度，而肌肉注射可作為靜脈輸注后的跟蹤治療，它也是兒童的給藥途徑之一。由于大多數(shù)頭孢菌素尤其是一些很有效的頭孢菌素的胃腸道吸收有限，因此只能非腸道給藥，而且非腸道給藥與口服給藥相比，在血清和組織中均可獲得較高藥物濃度，如靜脈輸入1g頭孢菌素類藥物后血清峰濃度可達(dá)40~150mg/L，是口服后血藥濃度的10倍。因此就門診病人的療效和依從性而言，頭孢菌素類非腸道給藥優(yōu)于口服給藥。

　　宜使用。

　　3。2 排泄：非腸道頭孢菌素大多為極性水溶性化合物，主要以原形從尿中排泄，而頭孢曲松的40%和頭孢哌酮的70%是由膽汁中排泄。劑量間隔取決于血清半衰期、對(duì)靶位微生物的最小抑菌濃度（MICs）及病人臨床癥狀。大多數(shù)非腸道頭孢菌素的消除半衰期是1~2h，因此每天需用藥3次。頭孢他定、頭孢吡肟和頭孢唑肟等第三、第四代非腸道頭孢菌素雖然半衰期短，但由于對(duì)相關(guān)病原體的MICs較低，故每天用藥2次獲得臨床療效。而頭孢曲松半衰期2~8h，劑量間隔可以是24h。此外可以選擇肌肉注射以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間，使劑量間隔延長(zhǎng)〔1〕。

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