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他扎羅汀的研究進(jìn)展
［摘 要］ 他扎羅汀是第一個(gè)受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，主要選擇性地結(jié)合二種維A酸受體（RAR-β；RAR-γ），但不與維A酸X受體（RXR）結(jié)合。臨床安全、有效地用于治療銀屑病、痤瘡，并用于角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變，臨床開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景廣闊。?1 名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、構(gòu)效關(guān)系和代謝［1,2］
他扎羅�。╰azarotene）即乙炔維A酸（acetylenic retinoid），商品名炔維（中國(guó)重慶華邦），分子式C21H21NO2S。
他扎羅汀的分子以直線狀三鍵取代原單雙鍵多烯鏈，形成堅(jiān)硬的雙芳香基乙炔結(jié)構(gòu)，只能適用于某些維A酸受體，因其沒(méi)有異構(gòu)體,不會(huì)引發(fā)潛在的不同維A酸受體的活動(dòng)，該藥在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上將原分子中游離羧酸部分用乙脂前體藥的形式代替，后者在局部效應(yīng)和毒性模型中顯示有較好的治療指數(shù)。結(jié)構(gòu)中引入煙酸，以保證他扎羅汀乙脂迅速代謝成親水性游離酸（他扎羅汀酸）的形式，從而避免藥物在體內(nèi)積蓄及嗜脂性維A酸類藥半衰期長(zhǎng)的問(wèn)題。將硫原子引入嗜脂環(huán)，以利于分子適當(dāng)?shù)谋患?xì)胞色素同工酶快速代謝成硫的氧化型，即亞砜和砜。這種氧化途徑使藥物在體內(nèi)迅速代謝，活性消失。?
2 作用機(jī)制[3,4]
2.1 受體選擇性 他扎羅汀通過(guò)活化細(xì)胞核受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄引發(fā)生物學(xué)作用。該藥是前體藥不與維A酸核受體結(jié)合，其活性代謝產(chǎn)物（他扎羅汀酸）與二種維A酸受體(RAR-β，RAR-γ)有高度親合力并激活靶受體，但不與任何維A酸X受體(RXRs)結(jié)合，特殊的受體選擇性使生物學(xué)介導(dǎo)途徑專一，可避免較廣泛的藥理作用而引起的副作用。
2.2對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的作用 活化的他扎羅汀酸—受體復(fù)合物與靶基因啟動(dòng)因子區(qū)域維A酸反應(yīng)素（RARE）結(jié)合，而使之活化直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄（直接作用）；同時(shí)也與核轉(zhuǎn)錄因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6 NF-IL6）結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)（間接作用）這些因子在多種增生和炎癥性疾病中上調(diào)，藥物對(duì)基因直接、間接作用是其抗增生和抗炎癥的主要作用機(jī)理。
2.3 治療銀屑病的機(jī)理[5]針對(duì)銀屑病三個(gè)主要發(fā)病因素，他扎羅汀調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化異常，改善角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖，促進(jìn)炎癥消退。具體表現(xiàn)為用藥后下調(diào)細(xì)胞分化標(biāo)志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）從而降低過(guò)度分化；明顯抑制細(xì)胞增生標(biāo)志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎癥標(biāo)志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表達(dá)；上調(diào)他扎羅汀誘導(dǎo)基因（TIG-1，2，3）從而發(fā)揮抗增生作用，其中TIG-3[6]是一種新的腫瘤抑制蛋白，有促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化作用。
2.4 治療痤瘡的機(jī)理 他扎羅汀治療尋常性痤瘡的基礎(chǔ)原理：
①直接抗炎作用:改善過(guò)度角化，抑制白細(xì)胞活性和早期炎癥因子及介質(zhì)的釋放以及免疫調(diào)節(jié)中轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，可做一線藥治療炎癥性痤瘡。
②間接作用[8]:調(diào)節(jié)痤瘡異常角化所致的毛囊皮脂腺導(dǎo)管栓塞，進(jìn)而溶解微粉刺，抑制其發(fā)展成粉刺（非炎癥性痤瘡）。這種內(nèi)環(huán)境的改善不利于痤瘡丙酸桿菌的繁殖，從而減少了化學(xué)趨化因子的釋放和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，防止粉刺破裂成為丘疹或膿皰（炎癥性痤瘡）。
他扎羅汀凝膠在治療銀屑病時(shí)偶有皮膚刺激性，這使許多醫(yī)生仍未將其用于痤瘡的治療[9]，實(shí)際上藥物在不同疾病時(shí)耐受性也有所不同。早期治療銀屑病時(shí)，角質(zhì)層裂隙及微小裂紋增加了藥物透入和刺激傾向，繼續(xù)治療隨皮損改善，刺激性趨于下降（臨床證實(shí)相關(guān)刺激第1，2周達(dá)到最高，隨后下降）。而痤瘡好發(fā)部位具有高密度皮脂腺，皮膚較油潤(rùn)，屏障功能未受損害，對(duì)局部刺激的敏感性較低。1997年FDA準(zhǔn)許0.1%他扎羅汀凝膠用于面部尋常性痤瘡的治療，臨床療效及耐受性觀察顯示：0.1%他扎羅汀凝膠優(yōu)于0.1 %全反式維甲酸（維A酸）凝膠[10]及0.1%阿達(dá)帕林（達(dá)芙文）凝膠[11]。?
3 藥代動(dòng)力學(xué)及安全性[1]
3.1 藥代動(dòng)力學(xué) 他扎羅汀藥代動(dòng)力學(xué)有三個(gè)特點(diǎn)：①透皮吸收甚少，藥物及其代謝產(chǎn)物低于1%被吸入血液，大部分藥物存留在皮膚產(chǎn)生作用。②藥物在血液中迅速（1.8 min）被脂酶轉(zhuǎn)化為具有活性的他扎羅汀酸，再進(jìn)一步氧化成亞砜、砜以及更極性化的水溶性代謝產(chǎn)物，它們的半衰期為17～18 h。他扎羅汀酸與血漿蛋白的結(jié)合率大于99%，在脂肪中無(wú)蓄積。③排泄迅速，體外放射性標(biāo)記顯示，用藥后2～3天尿檢陰性，糞便清除高峰為2～5天，7天藥物已全部清除體外。
3.2 安全性 他扎羅汀長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)口服維A酸類藥物對(duì)血脂、主要臟器、骨骼的副作用，經(jīng)測(cè)試其血漿濃度低于內(nèi)源性維A酸類物質(zhì)及全反式維A酸、達(dá)芙文,無(wú)接觸性過(guò)敏、光毒性及光變態(tài)反應(yīng)，無(wú)致癌及致突變作用。動(dòng)物皮膚試驗(yàn)未見(jiàn)致畸作用,但長(zhǎng)期、大量服用（毒理實(shí)驗(yàn)）可致畸。FDA建議育齡婦女用藥應(yīng)避孕。
三期臨床觀察外用藥可產(chǎn)生輕、中度皮膚刺激作用，如瘙癢、灼熱感、紅斑、脫屑、干燥，這些反應(yīng)與用藥劑量、劑型有關(guān)，不持久，可耐受。為減少局部刺激性，外用藥勿超過(guò)體表面積20%，對(duì)生殖器和皺褶部位以0.05%濃度制劑先試用，或以0.05%濃度制劑隔日晚間1次開(kāi)始，逐步增加至0.1%濃度每晚1次，或選用刺激性較小的霜?jiǎng)12]。治療痤瘡可用短時(shí)接觸治療[13]，臨床觀察每晚1次用藥30 sec～5 min，治療成功率為64%（0.1%凝膠）。治療銀屑病可用皮質(zhì)類固醇激素類藥物和他扎羅汀凝膠早晚各搽1次[14]。?
4 臨床應(yīng)用
4.1 銀屑病 自從1997年FDA準(zhǔn)許0.05%和0.1%他扎羅汀凝膠用于治療輕、中度尋常型斑塊狀銀屑病以來(lái)，該藥廣泛用于銀屑病治療。臨床早期觀察660例用凝膠及近期1 303例用霜?jiǎng)┲委熃Y(jié)果顯示[12]：用藥1周見(jiàn)效，4周明顯有效，12周達(dá)峰值。治療成功率：凝膠52%（0.05%）～70%（0.1%），霜?jiǎng)?0%（0.05%）～60%（0.1%）；局部不良反應(yīng)平均發(fā)生率凝膠為12.6%，霜?jiǎng)?%；停藥后持續(xù)療效凝膠為8周，霜?jiǎng)?2周。0.1%制劑比0.05%起效迅速，但局部刺激性強(qiáng)，停藥后緩解期低濃度制劑長(zhǎng)于高濃度制劑。提示以高濃度凝膠快速見(jiàn)效，再以低濃度霜?jiǎng)┚S持療效為最佳選擇，或根據(jù)皮損部位、嚴(yán)重程度優(yōu)選相應(yīng)濃度的制劑。
他扎羅汀凝膠（1次/d）與膚輕松霜?jiǎng)?次/d）外用，在改善銀屑病鱗屑斑塊方面療效相當(dāng)，后者在改善紅斑方面優(yōu)于前者。他扎羅汀與高效及中高效皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合應(yīng)用[14]可增加總體療效，延長(zhǎng)緩解期（單純外用緩解時(shí)間比皮質(zhì)類固醇激素及鈣泊三醇長(zhǎng)），增加了對(duì)鱗屑和紅斑的效力，減輕了局部刺激作用(50%)，減少了皮質(zhì)類固醇激素引起的急性耐受、停藥反跳及皮膚萎縮程度。0.1%凝膠（晚間1次）與0.1%莫米松軟膏（早晨1次）合用可獲得最佳療效及耐受性。該藥與17種藥物配伍性研究顯示：2周后降解最少（小于10%），一般無(wú)不良反應(yīng)，不影響其化學(xué)穩(wěn)
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