樹突狀細胞在動脈粥樣硬化病程中的病理意義

動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）以血管內(nèi)皮細胞（vascular endothelia cell,VEC）受損、功能障礙為起始,繼而血漿脂質(zhì)侵入內(nèi)皮下,引起單核／巨噬細胞浸潤及血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）遷移至內(nèi)膜下過度增殖；并吞噬脂質(zhì)形成以泡沫細胞為基礎(chǔ)的脂質(zhì)核心,同時分泌多種促炎細胞因子,最終演進至晚期不穩(wěn)定AS斑塊。近年來,人們逐漸認識到,AS本質(zhì)為一種免疫反應(yīng)介導的慢性血管炎癥病變,而樹突狀細胞（dendritic cells,DC）作為體內(nèi)功能最強的專職抗原遞呈細胞(APC)；通過激活局部T淋巴細胞,來啟動由多種細胞參與的免疫炎癥反應(yīng),從而在AS病理演進中扮演著重要的角色。
1 DC概述DC以不斷伸縮的樹突狀胞質(zhì)突起為特征,按其分布部位及形態(tài)可分為郎格罕氏細胞、間質(zhì)DC、濾泡樣DC和血管DC等。DC主要來源于骨髓中CD34 祖細胞；順序經(jīng)歷前體DC、未成熟 DC及成熟 DC三個分化階段。前體DC內(nèi)吞、降解異物抗原,并以抗原多肽-主要組織相容復合物-MHC-Ⅰ或-Ⅱ復合物呈現(xiàn)在DC表面,分化為未成熟DC,后者進入淋巴組織,并在細胞表面表達激活初始型T淋巴細胞所必需的共刺激分子（如CD40、CD80/B7?1、CD86／B7?2等）及細胞間粘附分子（ICAM－1）等粘附分子,而其內(nèi)吞、處理抗原能力減弱，標志 DC分化成熟。DC將抗原多肽-MHC復合物遞呈至T淋巴細胞表面T細胞結(jié)合受體（TCR）的同時,其細胞表面共刺激分子參與初始型T細胞的增殖與活化,啟動免疫應(yīng)答,參與抗感染免疫、腫瘤免疫、免疫排斥及自身免疫等多種免疫反應(yīng)。如果DC遞呈抗原多肽-MHC復合物時未能提供有效共刺激信號,則使T淋巴細胞不發(fā)生增殖反應(yīng)甚至凋亡產(chǎn)生免疫耐受。
2 DC與AS的關(guān)系1995年,Bobryshev等[1]在無AS組織學證據(jù)的人主動脈和頸動脈內(nèi)膜中,發(fā)現(xiàn)一種具有與其他部位 DC類似超微結(jié)構(gòu)及形態(tài)的DC亞群——血管樹突狀細胞（vascular dendritic cell,VDC）。它與血管內(nèi)膜下T淋巴細胞及與遍布定居于動脈內(nèi)膜的巨噬細胞共同構(gòu)成血管相關(guān)性淋巴組織（vascular|associated 1ymphoid tissue,VALT）；后者與存在于呼吸道及消化道中的粘膜相關(guān)性淋巴組織類似,對血管組織中有害的內(nèi)源性或外源性物質(zhì)進行免疫監(jiān)視[2]。
2?1 AS斑塊內(nèi)DC的定位、定量研究在正常主動脈不易發(fā)生AS的部位,DC少量散在分布于內(nèi)膜下層；而在承受血液渦流壓力較大而易于發(fā)生AS的部位,早期VEC受損可引起血循環(huán)中單核細胞趨化至血管內(nèi)膜下并分化為單核細胞源性DC；后者與T淋巴細胞、單核／巨噬細胞等簇集,提示,在AS早期,DC即可通過參與捕獲及遞呈局部抗原參與動脈壁免疫炎癥反應(yīng)。對頸動脈AS斑塊進展不同階段（起始病變期、穩(wěn)定斑塊進展期及不穩(wěn)定斑塊進展晚期） 的病理標本進行免疫組化分析發(fā)現(xiàn),進展期斑塊內(nèi)DC顯著多于起始期斑塊內(nèi)DC,其DC更多地呈現(xiàn)出成熟形態(tài)。而與穩(wěn)定斑塊相比,晚期不穩(wěn)定斑決內(nèi)DC顯著增多，并簇集在斑塊易破裂部位,其細胞表面高度表達人類白細胞抗原DR（HLA－DR）并與T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞、VSMC及泡沫細胞等多種炎癥介質(zhì)細胞相互作用。提示,在發(fā)生AS的動脈壁中,DC可能通過啟動斑塊局部的免疫炎癥反應(yīng),促進 AS的病理進展,最終引起斑塊破裂[3]。研究發(fā)現(xiàn),與正常對照相比,不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者AS斑塊內(nèi) DC細胞表面共刺激分子CD86表達上調(diào),其激活T淋巴細胞增殖并分泌細胞因子的功能亦顯著增強[4]；在急性缺血綜合征患者AS斑塊中；DC數(shù)量顯著增加，并高表達HLA-DR,簇集在AS斑塊的易破裂部位與T及NK細胞作用[3],而AS支架植入術(shù)后再狹窄斑塊中DC亦顯著多于初始AS斑塊內(nèi)DC[5]。
2?2 DC在AS病理進展中的激活及其病理意義參與AS病理發(fā)生、發(fā)展的多種致病因素,可激活動脈內(nèi)膜中的DC,后者在局部攝取和遞呈異物抗原,同時表達粘附分子及T淋巴細胞共刺激分子而活化T淋巴細胞,進而損傷VEC,激活單核／巨噬細胞及VSMC產(chǎn)生炎性細胞因子、趨化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）等,從而啟動AS的免疫炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),缺氧、腫瘤壞死因子α（TNF－α）以及抑制VEC內(nèi)NO合酶,均可促進AS早期DC粘附至VEC并趨化至內(nèi)膜下[6],而AS局部低密度脂蛋白（LDL）氧化產(chǎn)物尤其是氧化型LDL（ox－LDL）的沉積,不僅促進DC與VEC的粘附；而且還可作為自身抗原刺激局部產(chǎn)生抗ox－LDL抗體,促進單核細胞源性DC分化成熟，并激活T淋巴細胞；參與AS局部免疫炎癥病變[7]。此外,晚期AS斑塊內(nèi)多種細胞產(chǎn)生熱體克蛋白HSP70,可誘導局部未成熟DC表達抗原遞呈分子HLA－DR、CD1a及T淋巴細胞共刺激分子而分化成熟,進而激活局部T淋巴細胞[8]；而趨化至內(nèi)膜下的單核細胞在分化為DC過程中,伴有補體成分Clq表達,因而可能在局部“捕獲”免疫復合物而促進 AS的免疫炎癥反應(yīng)[9]。糖尿病患者發(fā)生AS早于無糖尿病的正常人群,且其AS病理進展亦明顯增快,即所謂加速性AS。體外研究發(fā)現(xiàn),高濃度葡萄糖可促進 DC分化成熟及激活T淋巴細胞[10]；而長期高血糖經(jīng)體內(nèi)糖基化反應(yīng)生成的晚期糖基化終產(chǎn)物（Advanced glycation end products,AGEs）,可以正反饋方式上調(diào)DC表面AGE受體—RAGE的表達,進而通過后者介導誘導DC分化成熟,并增強DC激活T淋巴細胞增殖及分泌細胞因子的能力,加速AS的免疫炎癥反應(yīng)[11]。此外,尼古丁可誘導DC分化成熟,增強其刺激T淋巴細胞增殖、活化的能力,并促進DC募集至AS病灶局部,從而促進AS的病理進展[12]�；罨�的血小板亦可促進單核細胞源性DC分化成熟及內(nèi)皮下趨化[13],而AS局部 DC可表達5-脂氧合酶（5-lipoxygenase）,進而通過花生四烯酸代謝途徑產(chǎn)生炎癥介質(zhì)白三烯,后者以自分泌或旁分泌方式參與DC啟動的免疫炎癥反應(yīng)[14]。
3 DC在AS治療中的意義研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物除通過調(diào)脂作用外；還可以非調(diào)脂機制延緩AS的病理進展,這可能部分歸因于其對AS斑塊局部免疫炎癥的調(diào)節(jié)作用。一方面,他汀類藥物可降低LDL|C，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL|C）與載脂蛋白-AI（apoA-Ⅰ）血清濃度,而apoA－Ⅰ可在體外抑制單核細胞源性DC分化成熟；并減弱 DC與NK細胞的相互作用[15]；另一方面,體外實驗也發(fā)現(xiàn),他汀類藥物如西立伐他汀及阿托伐他汀,可抑制由TNF－α、白介素1β（IL-1β）及前列腺素E2（PGE2）混合物誘發(fā)的單核細胞源性DC分化成熟；并減弱DC誘導T淋巴細胞增殖的能力[16]。而急性缺血綜合征患者經(jīng)他汀類藥物治療后,其體內(nèi)AS斑塊

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