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談連續(xù)性血液凈化在治療重癥急性胰腺炎中的應(yīng)用
摘要： 本文對(duì)重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制以及連續(xù)性血液凈化在治療該病中的作用進(jìn)行綜述。連續(xù)性血液凈化治療可以清除細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì),恢復(fù)免疫調(diào)節(jié)功能，改善心、肺、腎、肝臟等系統(tǒng)的功能。連續(xù)性血液凈化排出體內(nèi)過(guò)多的水分,減輕組織間質(zhì)水腫,改善組織的氧利用，清除代謝產(chǎn)物，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，為營(yíng)養(yǎng)和代謝支持創(chuàng)造條件。因此連續(xù)性血液凈化可以阻止重癥急性胰腺炎患者病情由全身炎癥反應(yīng)綜合征向多器官功能障礙綜合征和MOF方向發(fā)展；同時(shí)連續(xù)性血液凈化對(duì)多器官功能障礙綜合征療效確切,尤其對(duì)出現(xiàn)急性腎功能不全的患者療效尤為顯著,因此可最終改善重癥急性胰腺炎患者預(yù)后，成為目前治療重癥急性胰腺炎的重要手段。連續(xù)性血液凈化治療重癥急性胰腺炎已經(jīng)受到普遍關(guān)注,其連續(xù)性血液凈化治療的時(shí)機(jī)，超濾流量和機(jī)制等問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究。關(guān)鍵詞： 急性重癥胰腺炎 連續(xù)性血液凈化 多器官功能障礙綜合征
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP)是一種常見(jiàn)的急腹癥，病因復(fù)雜、病情兇險(xiǎn)、病情演變急驟，早期就可迅速發(fā)展為休克和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS），病死率高達(dá)20%～30%[1]。近年來(lái), 隨著人們對(duì)SAP本質(zhì)認(rèn)識(shí)的加深, 連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）治療重癥急性胰腺炎已取得很大進(jìn)展，能有效改善患者的預(yù)后,降低病死率[2]。
1 重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制
早在20世紀(jì)醫(yī)學(xué)界就對(duì)SAP的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了研究，提出“自身消化學(xué)說(shuō)”。目前比較公認(rèn)的4大機(jī)制是“胰腺胰酶自身消化”,“胰腺血循環(huán)障礙”、“白細(xì)胞過(guò)度激活”和“腸道細(xì)菌移居胰腺組織”學(xué)說(shuō)。其中“白細(xì)胞過(guò)度激活”被認(rèn)為是引起胰腺病情加重、多器官功能衰竭以致死亡的重要原因[3]。從1988年Rinderknecht提出的“白細(xì)胞過(guò)度激活”學(xué)說(shuō)到最近闡述的“第二次打擊理論”即炎性因子的產(chǎn)生及其級(jí)聯(lián)“瀑布效應(yīng)”(cascade reaction)，使得胰腺局限性炎癥反應(yīng)發(fā)展為威脅生命的SAP[4]，受到更多關(guān)注。SAP可使體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞激活，產(chǎn)生和釋放TNF-α、IL-6等多種細(xì)胞因子,刺激肝臟合成CRP等急性相蛋白,在合并嚴(yán)重細(xì)菌感染、內(nèi)毒素血癥加劇時(shí),已處于激發(fā)狀態(tài)的免疫內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)會(huì)發(fā)生更加劇烈的反應(yīng),超量釋放上述細(xì)胞因子,引起瀑布樣效應(yīng)導(dǎo)致炎癥失控，從而出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），并最終導(dǎo)致MODS。約90%SAP患者血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 和IL-10等水平明顯升高，與SAP的嚴(yán)重程度和SIRS的臨床表現(xiàn)成正相關(guān)[5]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)核因子κB也參與致炎作用,它既調(diào)控免疫細(xì)胞的激活,還廣泛參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)[6]。Gukovsky等[7]研究發(fā)現(xiàn), 胰腺炎動(dòng)物模型建立后30 min,NF-κB即有強(qiáng)烈表達(dá)。Ethridge等[8]研究發(fā)現(xiàn),急性胰腺炎3～6 h NF-κB表達(dá)出現(xiàn)第2個(gè)高峰,指出NF-κB的早期高表達(dá)在誘發(fā)急性胰腺炎的炎性反應(yīng)中至關(guān)重要。在急性胰腺炎時(shí),NF-κB可受胰彈力酶、脂多糖、TNF-α、IL-1、活性氧等激活,而NF-κB又引起TNF-α、IL-1轉(zhuǎn)錄增多,通過(guò)TNF-α、IL-1的正反饋?zhàn)饔�，NF-κB的激活進(jìn)一步增加[9]，就形成了級(jí)聯(lián)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，使各種細(xì)胞因子的分泌大量增加, 它使胰腺炎易于從局部病變發(fā)展成為SIRS、成人呼吸窘迫綜合征（adult respiratory distress syndrome, ARDS）和MODS。目前認(rèn)為在一些失控性的炎癥中NF-κB的激活起著關(guān)鍵作用，已證明NF-κB有持久放大炎癥作用。這就為我們治療炎癥提供了新的思路，采用間接或直接清除NF-κB等炎癥因子的措施能抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞產(chǎn)生致炎因子，減輕炎癥反應(yīng)。
2 連續(xù)性血液凈化在重癥急性胰腺炎中的應(yīng)用
CBP是近年來(lái)重癥醫(yī)學(xué)的重要進(jìn)展之一，采用CBP預(yù)防和治療SAP的研究取得了很大進(jìn)步,CBP通過(guò)清除或下調(diào)循環(huán)血中炎癥介質(zhì)并吸附內(nèi)毒素、重新調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等機(jī)制,在SAP治療中越來(lái)越受到重視。
2.1 清除炎癥細(xì)胞因子 基礎(chǔ)研究或臨床研究皆已證實(shí),SAP大都死于SAP所并發(fā)的MODS。機(jī)體的炎癥細(xì)胞過(guò)度激活后,產(chǎn)生大量初始炎癥因子如TNF-α和IL-1等(過(guò)度炎癥反應(yīng)) ,繼之產(chǎn)生IL-6、IL-8等,同時(shí)伴隨產(chǎn)生IL-10、TNF-α等抗炎因子。隨著抗炎因子的增多而出現(xiàn)免疫抑制反應(yīng),更多的是由于“過(guò)度抑制”的參與,還可能有免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損以及不能清除病原體。因此及時(shí)清除炎癥介質(zhì),阻斷炎癥介質(zhì)的瀑布式反應(yīng),有利于阻斷SAP患者的全身炎性反應(yīng)綜合征,從而阻斷SAP由SIRS到MODS的病程發(fā)展。CBP可以通過(guò)合成膜纖維的吸附、對(duì)流、滲透或誘導(dǎo)介質(zhì)低標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的調(diào)節(jié)來(lái)減少炎癥介質(zhì)濃度,從而達(dá)到清除主要的炎性細(xì)胞因子(TNF,IL-1,IL-6,sIL-2R,IL-8,IL-2和IL-10等),改善SAP患者SIRS反應(yīng)過(guò)程及預(yù)后的作用[10]。此外，CBP還能下調(diào)組織NF-κB的表達(dá),使TNF-α表達(dá)下降既能在翻譯后水平清除過(guò)度釋放的細(xì)胞因子,又能在轉(zhuǎn)錄水平或翻譯水平調(diào)控細(xì)胞因子釋放[11]。對(duì)免疫過(guò)度激活伴血漿細(xì)胞因子明顯升高者,CBP顯示了良好的治療效果。而對(duì)病程晚期免疫細(xì)胞呈低反應(yīng)狀態(tài)者也能使其免疫功能得到相應(yīng)恢復(fù),重建免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)[12]。SAP早期釋放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CINC/GROα、PAF、IL-10、C5a、ICAM-1和P物質(zhì)等致MODS的炎癥介質(zhì)。在癥狀發(fā)生和出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官功能損害之間有一個(gè)治療時(shí)間窗,此時(shí)清除炎癥介質(zhì)對(duì)SAP治療更有效[13]，一般認(rèn)為是發(fā)病后72小時(shí)內(nèi)，無(wú)手術(shù)指征的患者[14]。
2.2 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng) 近年來(lái)大量研究證明,在發(fā)生SIRS/sepsis時(shí)，機(jī)體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)不僅僅是一個(gè)過(guò)度活化狀態(tài),它經(jīng)歷了免疫激活、免疫抑制和免疫類(lèi)型轉(zhuǎn)化等多個(gè)環(huán)節(jié)，更多的是由于“過(guò)度抑制”參與其中。Yekebas 等[15]的研究還發(fā)現(xiàn),CVVH能削弱初始的TNF-α高峰,預(yù)防SAP膿毒血癥相關(guān)的免疫麻痹狀態(tài)，改善單核細(xì)胞MHCⅡ和CD14表達(dá)被抑制的現(xiàn)象；同時(shí)多形核白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)和吞噬能力也明顯改善，由此顯著降低胰腺炎時(shí)的細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥發(fā)生率。余晨[16]等研究表明CBP能明顯改善單核細(xì)胞的分泌功能，調(diào)節(jié)其過(guò)度活躍或過(guò)度抑制狀態(tài)，尤其是對(duì)于免疫活躍的SIRS組,其治療效果更佳，住院天數(shù)縮短，預(yù)后好。
2.3 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定
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