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腹膜的解剖及其生理功能
樹突狀細(xì)胞（DendriticCells，DC）是目前體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原呈遞細(xì)胞，具有啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的功能。本文介紹DC在血液腫瘤中誘導(dǎo)的自身腫瘤殺傷活性、移植免疫、治療及預(yù)后等方面的研究。樹突狀細(xì)胞（DendriticCells,DC）是近年來倍受人們關(guān)注的專職抗原呈遞細(xì)胞（AntigenpresentingCells,APC），能攝取、加工及呈遞抗原，啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。DC于1973年首次由Steinman和Cohn發(fā)現(xiàn)。近年來關(guān)于DC分化、發(fā)育及抗腫瘤應(yīng)用尤其受到人們的關(guān)注。本文對(duì)血液腫瘤DC的研究作一綜述。
1DC誘導(dǎo)的自身腫瘤殺傷活性
Choudhury等[1]報(bào)道，慢性髓系白血�。–ML）慢性期患者外周血單個(gè)核細(xì)胞與細(xì)胞因子-粒單核細(xì)胞集落刺激因子（CM-CSF）、白介素4（IL-4）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）在體外共同孵育后，產(chǎn)生了形態(tài)學(xué)、免疫表型具有DC特征的細(xì)胞，熒光原位雜交（FISH）表明這些細(xì)胞中t（9；22）的存在，說明它們來自白血病細(xì)胞。特異的體外測定DC的功能證實(shí)這些細(xì)胞具有潛在刺激淋巴細(xì)胞增殖的作用。體外產(chǎn)生的白血病DC刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生了強(qiáng)烈的抗白血病細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，但對(duì)主要組織相容性復(fù)合物（MajorhistocompatibilityComplex,MHC）匹配的正常異體骨髓細(xì)胞表現(xiàn)為低反應(yīng)。用DC刺激的自體T細(xì)胞抗CML靶細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，是體外單用IL-2培養(yǎng)擴(kuò)增的自體T細(xì)胞作用的4～6倍。DC刺激的T細(xì)胞也抑制CML克隆前體的生長。這些結(jié)果表明，體外細(xì)胞因子誘導(dǎo)CML細(xì)胞向DC分化，這些DC具有明顯的T細(xì)胞刺激功能。體外產(chǎn)生的DC通過對(duì)白血病特異性抗原的有效傳遞產(chǎn)生抗白血病作用。Robinson等[2]報(bào)道，急性白血病（AL）細(xì)胞在上述細(xì)胞因子的作用下亦能向DC分化。作者用21例AL患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞與GM-CSF、TNF-α共同孵育，15例細(xì)胞成活，其中12例可觀察到符合DC典型的形態(tài)學(xué)特征。流式細(xì)胞分析顯示，這些細(xì)胞有DC特異性抗原CD1a、CD83的表達(dá)，成熟DC還有HLA-DR、CD40、CD80、CD86的表達(dá)。9/12例中混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）測定，這些培養(yǎng)的細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗原呈遞功能，經(jīng)FISH分析證實(shí)，一些AML的DC起源于5q-及ph 白血病細(xì)胞，另外2例髓系和淋巴系雙表型白血病CD19持續(xù)異常表達(dá)。AML惡性轉(zhuǎn)變發(fā)生在多能干細(xì)胞水平，但是體內(nèi)隨后白血病細(xì)胞的分化被局限于某一細(xì)胞系、然而體外白血病克隆50%可自然向單核細(xì)胞、粒細(xì)胞成熟，另外在細(xì)胞因子的作用下可進(jìn)一步終末細(xì)胞分化。該研究證實(shí)了AL原始細(xì)胞衍生的DC是惡性起源的，表明一種惡性細(xì)胞向具有潛在抗原呈遞能力的細(xì)胞轉(zhuǎn)變，這類細(xì)胞具有很強(qiáng)的呈遞腫瘤相關(guān)抗原的能力，因此可以用于誘導(dǎo)抗白血病免疫反應(yīng)。需指出的是，DC的白血病起源由以下證據(jù)支持：①在培養(yǎng)的外周血單個(gè)核細(xì)胞中白血病原始細(xì)胞占90%～98%，細(xì)胞數(shù)量在整個(gè)培養(yǎng)階段維持穩(wěn)定且具有恒定的高存活力；②在GM-CSF、TNF-α中培養(yǎng)后觀察到的DC占73%～92%，比在相同條件下正常祖細(xì)胞衍生的DC比例高；③AL單個(gè)核細(xì)胞生成的DC與正常DC前體行為不一致。體外來自12/15例AL所產(chǎn)生的潛在抗原呈遞DC，這一發(fā)現(xiàn)提出的兩大重要問題有待于進(jìn)一步研究：①一種早期干細(xì)胞表型是這種現(xiàn)象的先決條件嗎？AL與其它白血病的進(jìn)一步研究，需要確定是否如此，以及該現(xiàn)象的真正頻率和生物學(xué)重要性；②這種體外成熟能允許假定的白血病相關(guān)抗原更有效地呈遞到有適當(dāng)受體的細(xì)胞毒T細(xì)胞嗎？
Choudhury等[3]報(bào)道，AML包括一組血及骨髓中原始髓細(xì)胞克隆積累的疾病，惡性細(xì)胞表現(xiàn)為髓細(xì)胞分化的變異程度及與許多特征性的細(xì)胞遺傳異常和基因重排有關(guān)，特殊的細(xì)胞遺傳變化通常與特殊疾病表型和臨床后果有關(guān)。正常多能造血干細(xì)胞與白血病克隆共存于骨髓。成功的抗白血病治療后，骨髓正常造血干細(xì)胞的造血功能得以恢復(fù)，但大多數(shù)病例，緩解僅為暫時(shí)的。因此，對(duì)于大多數(shù)AML病人的治療上的挑戰(zhàn)就在于防止復(fù)發(fā)，以期達(dá)到長期緩解。為此，Choudhury等[3]開展了體外誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化成DC的工作，并以此來刺激自體的抗白血病的T細(xì)胞反應(yīng)。他們?cè)隗w外用GM-CSF IL-4聯(lián)合TNF-α或CD40配體（CD40L）產(chǎn)生DC，對(duì)象19例不同染色體異常的AML病人，除1例外均產(chǎn)生了DC的形態(tài)學(xué)表型特征及T細(xì)胞刺激特性，這些細(xì)胞高表達(dá)MHC-Ⅰ類、Ⅱ類抗原及共刺激分子CD86和ICAM-1。有3例通過FISH分析染色體異常。自體淋巴細(xì)胞與AML衍生的DC共同培養(yǎng)能溶解自體白血病細(xì)胞，并注意到少許抗自體的正常細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，這些正常細(xì)胞來自于病人緩解期。結(jié)果顯示有DC表型、功能的細(xì)胞能從多數(shù)人AML標(biāo)本中獲得。如果已知AML的生物學(xué)異質(zhì)性，就不會(huì)奇怪實(shí)驗(yàn)結(jié)果的變異及偶爾有AML細(xì)胞標(biāo)本未顯示有向DC分化。進(jìn)一步研究這些細(xì)胞確�？蓻Q定靶抗原而進(jìn)行被觀察到的免疫活性。這些工作潛在治療上的應(yīng)用是重要的，白血病DC可潛在地被用作體內(nèi)細(xì)胞的白血病疫苗或體外產(chǎn)生抗白血病的T細(xì)胞而用于免疫治療。它們?cè)诿庖咧委熒系膽?yīng)用于這種通常致死性疾病可消除微小殘余疾病及將暫時(shí)的反應(yīng)轉(zhuǎn)變成持久緩解。
據(jù)Cao等[4]報(bào)道，GM-CSF可誘導(dǎo)鼠紅白血病細(xì)胞（FBL-3）分化成類單核細(xì)胞的細(xì)胞來刺激宿主對(duì)白血病的免疫反應(yīng)，即經(jīng)GM-CSF處理后的FBL-3細(xì)胞，DC的特異性標(biāo)志33D1及NLDC-145的表達(dá)陽性率顯著升高，同時(shí)MHC-Ⅱ類分子，CD80、CD86的表達(dá)及血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM-1）表達(dá)顯著上調(diào)，通過電鏡觀察到DC典型的形態(tài)學(xué)。功能上，GM-CSF誘導(dǎo)的FBL-3細(xì)胞可明顯刺激初始異基因的和自體的T細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)特異的細(xì)胞毒T細(xì)胞的產(chǎn)生。總之，這些結(jié)果對(duì)白血病的免疫治療有重要啟示。
2DC在移植免疫中的作用
Fujii等[5]提出，CD34 臍血細(xì)胞衍生的DC是可誘導(dǎo)抗腫瘤的細(xì)胞毒細(xì)胞，如細(xì)胞毒T細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞。用射線照射的MHC-Ⅰ類抗原陽性的K562細(xì)胞脈沖刺激的DC刺激臍血T細(xì)胞能選擇誘發(fā)清除K562mHC-Ⅰ類抗原，CD8 或MHC-Ⅰ抗原T細(xì)胞的這種殺傷活性幾乎完全被抗體消除，而CD4 T細(xì)胞則不同。這表明CD34 臍血細(xì)胞衍生的腫瘤細(xì)胞脈沖的DC能誘導(dǎo)抗相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞的腫瘤特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞，這些細(xì)胞毒T細(xì)胞是經(jīng)MHC-Ⅰ類分子識(shí)別腫瘤細(xì)胞的CD8 T細(xì)胞。這個(gè)發(fā)現(xiàn)具有潛在的重要性，提示DC在臍血移植中及在臨床免疫治療的應(yīng)用。
近來，臍血干細(xì)胞移植已被用于治療致死的先天性或惡性疾病，且取得顯著成功[6，7]。積累的實(shí)驗(yàn)及臨床依據(jù)業(yè)已證明該臨床措施的有效性。臍血移植無需嚴(yán)格的HLA相合，GVHD發(fā)生機(jī)會(huì)少，這可能歸因于新生免疫系統(tǒng)的獨(dú)特性，更能耐受異已抗原。許多研究提示體外各種不同的功能測定中臍血與成人血比較而言缺乏T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單
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