- 相關(guān)推薦
質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用趨勢(shì)與監(jiān)護(hù)
質(zhì)子泵抑制劑是一類(lèi)抑制胃酸分泌藥，不了解那是什么樣的一種物質(zhì)就跟小編一起來(lái)看看吧，下面是小編搜集整理的一篇關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑方面的研究，歡迎閱讀參考。
前言
質(zhì)子泵抑制劑的特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)---胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶,自血漿進(jìn)入胃壁細(xì)胞,聚集在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為活性次磺酰胺化合物，與質(zhì)子泵的半胱氨酸殘基上巰基共價(jià)結(jié)合形成二巰鍵，抑制中樞和外周所介導(dǎo)的酸分泌。自第一代藥品奧美拉唑于1988年在瑞士上市以來(lái)，經(jīng)過(guò)近30年的臨床實(shí)踐,已成為酸相關(guān)疾病(胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍應(yīng)激性出血、胃食管反流病、根除幽門(mén)螺桿菌感染、上消化道出血、胃靜脈曲張、佐林格-埃利森綜合征)的首選藥。數(shù)以?xún)|計(jì)的臨床病例證明，PPI是一類(lèi)相對(duì)比較安全的藥物[1].
然而，伴隨PPI應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大，新發(fā)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐步顯現(xiàn)，其潛在風(fēng)險(xiǎn)和不合理應(yīng)用現(xiàn)象日益突出，尤其是過(guò)度使用問(wèn)題，表現(xiàn)在用藥范圍(超適應(yīng)證，手術(shù)、藥物、應(yīng)激性潰瘍和出血預(yù)防性應(yīng)用)、藥物選擇、給藥途徑與時(shí)間、劑量、療程、不良反應(yīng)和用藥監(jiān)護(hù)等方面。
1PPI臨床應(yīng)用趨勢(shì)與主要問(wèn)題
依據(jù)《合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)》(全國(guó)909家三甲醫(yī)院)數(shù)據(jù)顯示:2010年全國(guó)藥品銷(xiāo)售總金額1142.6億元(化學(xué)藥品種數(shù)為2174種);2011年總金額為1458.4億元(化學(xué)藥品種數(shù)為2203種);2013年全國(guó)消化系統(tǒng)用藥金額為267.5億元,品種數(shù)為395種，其中PPI有6種，銷(xiāo)售金額67.8億元，占消化系統(tǒng)用藥總金額的25.3%.其中，泮托拉唑、奧美拉唑分別排序于全部藥品應(yīng)用排序中的第6位、第13位。
1.1PPI臨床應(yīng)用趨勢(shì)
從PPI在2010-2014年國(guó)內(nèi)4年中的應(yīng)用頻率和應(yīng)用金額看，口服制劑相對(duì)于注射劑而言，增長(zhǎng)迅猛。其中奧美拉唑2013年的應(yīng)用頻率相對(duì)于2010年增長(zhǎng)23%,泮托拉唑增長(zhǎng)79%,而埃索美拉唑和蘭索拉唑增長(zhǎng)迅速,分別為975%和4939%.在用藥金額上,增速亦是如此,奧美拉唑2013年的應(yīng)用金額與2010年持平,泮托拉唑增長(zhǎng)62%,而埃索美拉唑和蘭索拉唑分別增長(zhǎng)927%和4309%.上述趨勢(shì)說(shuō)明：①PPI的臨床應(yīng)用增長(zhǎng)迅猛。②埃索美拉唑和蘭索拉唑的應(yīng)用(應(yīng)用頻度和金額)增長(zhǎng)數(shù)倍或數(shù)十倍，增幅極快，是在任何藥品中所罕見(jiàn)的。③注射途徑的增速遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服途徑，絕大部分是應(yīng)用在預(yù)防性用藥(應(yīng)激性出血和潰瘍、藥物性黏膜損傷)，而非治療酸相關(guān)性疾病，說(shuō)明臨床PPI超適應(yīng)證應(yīng)用極為嚴(yán)重。④雷貝拉唑因無(wú)注射劑型，增速不甚突出。
1.2PPI臨床應(yīng)用的主要問(wèn)題
研究顯示：全球每年因應(yīng)用PPI耗費(fèi)極大，約為70億英鎊[2],其中70%為非臨床應(yīng)用指征.在澳大利亞、愛(ài)爾蘭和英國(guó)接受PPI治療的患者中，分別有63%,33%和67%并不符合用藥標(biāo)準(zhǔn)[3-4],國(guó)內(nèi)亦是如此[5-7].門(mén)診處方中,符合PPI適應(yīng)證者不足40%.因此，合理使用PPI成為關(guān)鍵的問(wèn)題。
早在2008年，英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志曾發(fā)表專(zhuān)論，呼吁醫(yī)師不要過(guò)度處方PPI,文中指出，25%~70%的PPI處方適應(yīng)證掌握不當(dāng),其中>90%是用于消化不良患者，僅此一項(xiàng)全球每年增加不必要的支出高達(dá)20億英鎊[8].2011年2月,權(quán)威報(bào)導(dǎo)評(píng)價(jià)服用阿司匹林預(yù)防心肌梗死等動(dòng)脈不良事件聯(lián)合服用PPI預(yù)防消化道出血的藥效和經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果，對(duì)于消化道出血風(fēng)險(xiǎn)處于平均水平的男性服用阿司匹林同時(shí)聯(lián)合PPI并無(wú)更好的效價(jià)比，可能更適合選擇性應(yīng)用于消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者[9].
1.2.1超適應(yīng)證應(yīng)用超適應(yīng)證應(yīng)用主要表現(xiàn)在預(yù)防上，預(yù)防性應(yīng)用PPI主要是為預(yù)防急性胃腸黏膜病變和應(yīng)激性潰瘍、出血的發(fā)生，包括抗血小板藥、非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素等藥所致的相關(guān)性胃腸黏膜損害、應(yīng)激性潰瘍、手術(shù)、全身麻醉所致酸吸入綜合征等預(yù)防。但預(yù)防時(shí)機(jī)、指征、條件、劑量和風(fēng)險(xiǎn)高危期一定要適宜、恰當(dāng)。
對(duì)預(yù)防手術(shù)刺激的應(yīng)激性出血，術(shù)后進(jìn)食可滿(mǎn)足營(yíng)養(yǎng)者，食物可以中和胃酸，應(yīng)鼓勵(lì)患者盡早進(jìn)食，以中和胃酸和增強(qiáng)胃腸屏障功能。大面積腦梗死、腦外傷、腦出血、顱內(nèi)感染者可以引起腦水腫和顱腦內(nèi)壓升高，影響下丘腦、腦干和邊緣系統(tǒng)，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌和消化系統(tǒng)作用，破壞胃壁、十二指腸黏膜的屏障與攻防平衡，引起廣泛性黏膜病變、潰瘍和出血，應(yīng)在高危期給予PPI短期預(yù)防。
1.2.2超劑量和超療程應(yīng)用Meta分析顯示:大劑量PPI治療消化性潰瘍的療效并非優(yōu)于小劑量PPI,7項(xiàng)文獻(xiàn)納入1157例患者分析結(jié)果顯示:與非大劑量PPI組相比，大劑量PPI組(80mg靜脈注射，序貫8mg/h靜脈滴注72h)，患者在出血率(OR=1.30)，手術(shù)干預(yù)率(OR=1.49)，死亡率(OR=0.89)3項(xiàng)指標(biāo)上,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;亞組分析顯示：初次內(nèi)窺鏡檢查時(shí)，新近出血癥狀的嚴(yán)重程度、PPI的給藥途徑和劑量對(duì)總體預(yù)后影響極小[10].
美國(guó)FDA曾多次發(fā)出警告：要求醫(yī)師盡量采取小劑量、短療程，小劑量仍可獲與高劑量同等療效，不僅不良反應(yīng)(感染、腫瘤、肝腎毒性、酸反跳、高胃泌素血癥、息肉)顯著減少，同時(shí)具重要的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。大量資料證明，PPI在服用6個(gè)月內(nèi)是較安全的。對(duì)非處方藥的使用，美國(guó)FDA要求1個(gè)療程不超過(guò)14d,1年內(nèi)不超過(guò)3個(gè)療程[11].
1.2.3溶劑選擇不適宜PPI具有相同硫酸酰基苯并咪唑結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性易受酸度、溫度、光線(xiàn)、金屬離子等多因素影響[12],奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑注射劑僅用氯化鈉注射液或?qū)Ｓ萌軇┤芙�，不宜�?yīng)用酸性較強(qiáng)的溶劑，且須在溶解后4h用畢。但泮托拉唑鈉注射液的穩(wěn)定環(huán)境為pH9.5~11.0,如以氯化鈉注射液(pH4.5~7.5)為溶劑,溶液可在20min內(nèi)色澤變?yōu)闇\紅色，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整專(zhuān)用溶劑，并在4h內(nèi)滴畢[13].且不宜與氯化鉀注射液混合，不宜與多藥液體混合，以避免效價(jià)降低。
1.2.4服用時(shí)辰不正確質(zhì)子泵分為“活性泵”和“靜息泵”,分別存在于分泌小管腔內(nèi)壁細(xì)胞膜上或胃壁細(xì)胞漿內(nèi)，兩者依據(jù)胃壁細(xì)胞的活性狀態(tài)相互循環(huán)轉(zhuǎn)化，當(dāng)進(jìn)餐刺激胃壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)時(shí)，大部分靜息泵轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮泌酸功能，并使活性泵數(shù)量增多。PPI僅對(duì)活性泵有作用而對(duì)靜息泵無(wú)作用，其抑酸作用的強(qiáng)弱取決于作用底物---活性泵的數(shù)量，食物攝入所產(chǎn)生的刺激可使胃壁細(xì)胞興奮，促使大量?jī)?chǔ)備狀態(tài)的質(zhì)子泵進(jìn)入細(xì)胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵數(shù)量增加10倍[14],也使PPI有足夠的作用底物.
單純?cè)黾覲PI劑量并非增加效果和持續(xù)時(shí)間[15],若大劑量時(shí)宜分2次(早、晚餐)給藥,機(jī)制在于：①分次給藥可以增加PPI捕獲活性泵的幾率。②單劑量PPI已能達(dá)到所期望的胃內(nèi)pH,增加劑量則只對(duì)胃內(nèi)升高效果顯著，但并非延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間，不及增加給藥次數(shù)。③人1日3餐，有至少3次活化泵的機(jī)遇，可使PPI有更多的作用底物。④重復(fù)給藥可提高PPI的生物利用度。
鑒于PPI為前體藥，需要在酸性環(huán)境中活化，同時(shí)60%~70%的質(zhì)子泵活化出現(xiàn)在餐后，即質(zhì)子泵最活躍之時(shí)，僅約5%出現(xiàn)在空腹時(shí)，最佳服藥時(shí)間是餐前0.5h.益處在于：①PPI血漿達(dá)峰時(shí)間(30min)短，餐前0.5h服用，PPI的血漿濃度高，同時(shí)進(jìn)餐刺激泵活化，使血漿藥物峰濃度與活性泵峰量的時(shí)間平行。服用PPI時(shí)間過(guò)早，質(zhì)子泵未被激活而藥物已經(jīng)大部分消除;服用時(shí)間過(guò)晚，質(zhì)子泵激活時(shí)藥物尚未被吸收，血漿濃度和作用強(qiáng)度均未達(dá)峰。但奧美拉唑宜在餐前1h服用，因食物可減少奧美拉唑吸收達(dá)33%~50%.②PPI不耐酸為腸溶制劑，服藥時(shí)不宜嚼碎。③部分PPI(奧美拉唑、埃索美拉唑)有“酸突破現(xiàn)象”,即在夜間(晚22時(shí)~凌晨6時(shí))可出現(xiàn)超過(guò)1h的胃內(nèi)pH≤4.0,同時(shí)質(zhì)子泵的再生時(shí)段主要在夜間，因此，睡前服用PPI抑酸效果不明顯，若加用H2受體阻斷劑(雷尼替丁150mg)可顯著提高治療效果[16].④與抗酸劑聯(lián)合應(yīng)用,可降低其生物利用度，這是因?yàn)榭顾釀┛稍黾游杆岫�，妨礙PPI的溶解，如需合用兩類(lèi)藥應(yīng)至少間隔30min.
2質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用監(jiān)護(hù)
2.1監(jiān)護(hù)和篩選預(yù)防性用藥的指征
無(wú)明顯酸相關(guān)癥狀的消化不良者可應(yīng)用助消化藥或促胃腸動(dòng)力藥;胃酸過(guò)多者可應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑、抗酸劑克服;一般手術(shù)無(wú)風(fēng)險(xiǎn)存在者或可進(jìn)食者(無(wú)術(shù)后禁食)不宜應(yīng)用PPI.
依據(jù)各國(guó)指南，可考慮預(yù)防性應(yīng)用PPI的臨床指征包括[17-18]:①具有圍術(shù)期高危因素之一(機(jī)械通氣≥48h,凝血功能障礙者，如血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5)，預(yù)防性應(yīng)用PPI,盡可能涵蓋出血危險(xiǎn)期，渡過(guò)風(fēng)險(xiǎn)期應(yīng)即停用。②手術(shù)持續(xù)時(shí)間≥4h、應(yīng)急狀態(tài)時(shí)并發(fā)急性黏膜損傷、胃手術(shù)后引起的上消化道出血者。③重癥疾�。耗X出血、顱腦外傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷(創(chuàng)傷積分≥16)、燒傷(面積≥35%)、ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間≥7d、脊髓損傷、膿毒癥、臟器移植、肝腎衰竭、重度黃疸、多器官衰竭、合并休克或持續(xù)低血壓、重癥急性胰腺炎。④全身麻醉及大手術(shù)后昏迷患者以防止胃酸反流合并吸入性肺炎者。⑤長(zhǎng)期服用抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、大劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松劑量≥0.5mg/(kg·d)或氫化可的松≥250mg/d以上)可能引起潰瘍和出血的高危人群和時(shí)段。⑥1年內(nèi)有消化道出血史者;或潛血時(shí)間≥6d.⑦胃內(nèi)低pH者(pH≤1.3)。⑧高齡者(≥65歲)。
2.2采用短程、適量給藥
應(yīng)激性潰瘍和出血的高風(fēng)險(xiǎn)期集中在原發(fā)疾病初始的3~5d內(nèi)，少數(shù)人可遷延至2周，一旦風(fēng)險(xiǎn)解除，無(wú)須長(zhǎng)程持續(xù)應(yīng)用。①盡早給術(shù)后患者進(jìn)食，以中和胃酸和建立胃腸黏膜的保護(hù)屏障。②預(yù)防性用藥一般每日1次，老年肝功能異常、大量失血、嚴(yán)重創(chuàng)傷、重大手術(shù)者必須維持胃內(nèi)pH4.0~6.0者,則可補(bǔ)充1次或每日2次給藥.③高危人群預(yù)防應(yīng)激性潰瘍發(fā)生，口服常規(guī)劑量PPI每日1次即可，不能口服給藥者方可考慮靜脈用藥。④術(shù)前預(yù)防可在擬定術(shù)前1d內(nèi)給藥;對(duì)于存在兩個(gè)以上高危因素的危重癥患者建議靜脈給予PPI,以使胃內(nèi)pH迅速上升至4.0以上.⑤預(yù)防用藥療程以患者停止機(jī)械通氣、可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、臨床癥狀開(kāi)始好轉(zhuǎn)、臨床出血風(fēng)險(xiǎn)降低或轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)病房為限，但對(duì)于存在高胃酸分泌情況(如頭顱手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻娣e≥30%等)患者，建議用藥至能進(jìn)食滿(mǎn)足所需營(yíng)養(yǎng)時(shí)停藥，避免無(wú)必要的長(zhǎng)程用藥。
2.3規(guī)避禁忌證
�、貾PI對(duì)妊娠期婦女及兒童的安全性尚未確立，對(duì)妊娠及哺乳期婦女、兒童禁用。②PPI可掩蓋胃癌癥狀，對(duì)疑有惡性腫瘤伴發(fā)胃潰瘍者，必須排除惡性病變后再用，以免誤診。③對(duì)有藥物過(guò)敏史者及高齡者慎用。④奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑服后偶見(jiàn)疲乏、嗜睡、視物模糊、意識(shí)模糊的反應(yīng)。因此，對(duì)司機(jī)、高空作業(yè)、精密儀器操作者慎用，或提示在服后休息6h后再?gòu)氖鹿ぷ鳌?/p>
3監(jiān)護(hù)質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用中的風(fēng)險(xiǎn)
3.1骨與骨關(guān)節(jié)損傷
長(zhǎng)程、高劑量應(yīng)用PPI,通過(guò)抑酸和抑制鈣吸收，可使骨折(髖、腕、股骨、脊椎)風(fēng)險(xiǎn)和數(shù)量增高，且老年患者發(fā)生率更高，并降低骨密度[19],導(dǎo)致骨折和骨質(zhì)疏松癥[20],其與劑量、用藥時(shí)間密切相關(guān)。PPI所致骨與關(guān)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制在于：①破壞胃/十二指腸的酸性環(huán)境，間接影響鈣的吸收，使血鈣、血鐵降低。②鈣長(zhǎng)期吸收不足將引起血鈣降低，負(fù)反饋刺激甲狀旁腺素釋放，促進(jìn)破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。③破骨細(xì)胞與質(zhì)子泵有關(guān)，破骨細(xì)胞的活性直接受PPI的影響，PPI可使破骨細(xì)胞骨吸收功能降低[21].
一項(xiàng)病例對(duì)照研究探索PPI與髖骨骨折的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受PPI治療超過(guò)1年者髖骨骨折發(fā)生率為4.0/1000人年，而未接受PPI治療患者髖骨骨折發(fā)生率為1.8/1000人年，在校正潛在混雜因素之后，接受PPI治療超過(guò)1年的人群中接受PPI治療與髖骨骨折相關(guān)性依舊顯著[OR=1.44,95%CI(1.30,1.59)][22].研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)PPI劑量和持續(xù)時(shí)間與髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，且女性比男性的劑量-效應(yīng)關(guān)系更加明顯。研究發(fā)現(xiàn)在接受PPI治療超過(guò)7年的人群中，骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)有上升趨勢(shì)，且高于H2受體阻斷劑[23].美國(guó)一項(xiàng)研究入組61806例女性受試者(其中3396例服用PPI,10016例服用H2受體阻斷劑)，隨訪(fǎng)1005126人年的結(jié)果顯示：共發(fā)生21247例骨折(其中1500例髖關(guān)節(jié)骨折、4881例前臂或腕部骨折、2315例脊柱骨折),多變量分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用PPI者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)(OR)，髖部為1.00,前臂或腕部1.26,脊柱1.47,總體風(fēng)險(xiǎn)1.25,而H2受體阻斷劑總體骨折風(fēng)險(xiǎn)僅為1.08[24].
3.2影響營(yíng)養(yǎng)吸收與代謝障礙
3.2.1低鎂血癥應(yīng)用PPI3個(gè)月以上有發(fā)生低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為手足搐搦、譫妄、驚厥、癲癇發(fā)作、心房顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速和心電圖QT間期異常等.對(duì)需長(zhǎng)期治療者,尤其是聯(lián)合應(yīng)用地高辛、利尿劑或其他可致低鎂血癥藥品時(shí)，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)和補(bǔ)充鎂劑(門(mén)冬酸鉀鎂)，美國(guó)FDA[25]于2012年、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2013年分別發(fā)布警告：應(yīng)在治療前、中監(jiān)測(cè)血鎂，必要時(shí)停用PPI.
鎂在腸道通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種機(jī)制吸收。目前PPI引起低鎂血癥的機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能包括：①PPI導(dǎo)致胃腸道鎂丟失。②PPI影響酸分泌小管腔內(nèi)的酸度，影響腸道對(duì)鎂吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)[26].③腸道pH變化或膜瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道(TRPM6/7)雜合子攜帶者干擾通道對(duì)鎂離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)作用所致[27].
3.2.2維生素B12缺乏維生素B12和其他營(yíng)養(yǎng)元素的吸收障礙可能源于胃黏膜萎縮和胃酸缺乏。
上段小腸對(duì)胃酸吸收的減少導(dǎo)致胃腸道細(xì)菌的過(guò)度增殖，從而使維生素B12的消耗增加。目前多數(shù)研究均證明PPI會(huì)阻礙結(jié)合蛋白中維生素B12的吸收[28].一項(xiàng)研究論證抑酸和老年人(65歲以上)維生素B12缺乏之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用PPI的人群維生素B12缺乏的風(fēng)險(xiǎn)比短期使用H2受體阻。斷劑或PPI的大為增加[OR=4.45,95%CI(1.47,13.34)][29].一項(xiàng)前瞻性定群研究中，131例患者接受長(zhǎng)期PPI/H2受體阻斷劑治療卓-埃綜合征。研究數(shù)據(jù)表明長(zhǎng)期使用奧美拉唑患者(平均治療4.5年)血清維生素B12水平有所下降[30].
3.2.3鐵元素缺乏長(zhǎng)期服用PPI使胃酸分泌不足甚至缺乏，導(dǎo)致鐵元素吸收障礙[28].有自主副交感神經(jīng)切斷術(shù)、胃切除術(shù)、萎縮性胃炎病史的患者更易出現(xiàn)缺鐵性貧血。
3.3導(dǎo)致感染3.3.1肺部感染PPI導(dǎo)致肺部感染與3個(gè)因素有關(guān)：①通過(guò)抑酸使胃內(nèi)pH升高，原本不利于細(xì)菌寄居的強(qiáng)酸性環(huán)境被破壞，細(xì)菌在胃內(nèi)定植和過(guò)度繁殖，進(jìn)而通過(guò)反流或誤吸導(dǎo)致肺部感染。②H+-K+-ATP酶不僅存在于胃壁細(xì)胞,也存在于呼吸道的腺體細(xì)胞，PPI通過(guò)改變這些腺體所分泌的黏蛋白的pH,有利于呼吸道細(xì)菌的定植，增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)。③PPI降低中性粒細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的活性，降低人體免疫功能，增加感染風(fēng)險(xiǎn)[31].尤其是近期采用PPI治療者感染風(fēng)險(xiǎn)更大[OR=3.1,95%CI(4.0,7.1)].目前臨床研究和Meta分析得出PPI增加院外獲得性肺炎(CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論[32].
3.3.2艱難梭狀芽孢桿菌感染胃腸道黏膜及其擁有的正常菌群可通過(guò)復(fù)雜機(jī)制(占位、屏障、抑菌、免疫等)防止局部和全身感染的發(fā)生，PPI的長(zhǎng)期使用可破壞這一保護(hù)機(jī)制，引起感染。PPI引起腸道感染的機(jī)制包括：①PPI抑制胃酸分泌，失去胃酸的非特異性保護(hù)，導(dǎo)致胃腸道細(xì)菌群過(guò)度生長(zhǎng)繁殖。②在低胃酸情況下，食物不能被胃酸和胃蛋白酶徹底消化降解，腸道中未被吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是蛋白質(zhì)類(lèi)增加將促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而改變腸道正常菌群結(jié)構(gòu)。③PPI延長(zhǎng)胃排空時(shí)間和降低胃黏液黏度，削弱胃腸道的自我保護(hù)能力，增加胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)。PPI導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)是感染性腹瀉的高危因素，尤其是院內(nèi)艱難梭菌感染性腹瀉(CDAD)[33].且抑酸強(qiáng)度與艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)之間呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，長(zhǎng)程應(yīng)用PPI可使艱難梭狀芽孢感染復(fù)發(fā)[34].
國(guó)外對(duì)1166例應(yīng)用甲硝唑和萬(wàn)古霉素治療的艱難梭菌感染患者進(jìn)行調(diào)研，其中527例(45.2%)曾在診斷后14d內(nèi)服用過(guò)PPI.使用PPI的艱難梭菌感染復(fù)發(fā)率為25.2%,而非使用PPI者為18.5%(校正HR=1.42),尤其80歲以上和不針對(duì)艱難梭菌感染選用抗菌藥者(OR=1.71)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[35].一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究納入126999例患者，證實(shí)CDAD與PPI治療有關(guān)[36],但OR低于其他腸道感染[OR=2.05,95%CI(1.47,2.85)].
3.3.3自發(fā)性腹膜炎肝纖維化腹水時(shí),腸壁水腫通透性增高，腸蠕動(dòng)減慢，腸道屏障作用減弱，細(xì)菌從腸道移位至腹腔并繁殖，同時(shí)PPI削弱胃腸道屏障功能，在自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生中起著推波助瀾的作用。多元統(tǒng)計(jì)分析顯示，使用PPI是自發(fā)性腹膜炎獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR=4.3,95%CI(1.3,11.7)][37].Meta分析結(jié)果也支持PPI使用可增加腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)[OR=2.8,95%CI(1.8,4.2)][38].
3.4急性間質(zhì)性腎炎(AIN)
PPI致AIN發(fā)生率約為1%,可能為PPI的類(lèi)效應(yīng)。一項(xiàng)研究納入新西蘭自2005-2009年的572661例初始使用PPI且無(wú)腎病者,對(duì)最后確診為AIN的46例患者，以及經(jīng)出院診斷或死亡報(bào)告擬診為AIN的26例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。依據(jù)72例AIN患者的年齡和性別，每位患者匹配10例對(duì)照，對(duì)其進(jìn)行病例對(duì)照研究。根據(jù)入組前服用PPI的時(shí)間將患者分為3組：目前服藥者(30d內(nèi)服用PPI)、近期服藥者(入組前30~90d內(nèi)服用PPI)、既往服藥者(入組前30~90d以上服用PPI)。分析結(jié)果顯示，在確診的46個(gè)病例中，比較暴露組和對(duì)照組，目前服藥與既往服藥的未調(diào)整OR為5.16[95%CI(2.21,12.05)];加入未確診的26個(gè)病例一起分析，結(jié)果也是一致的，即目前服用PPI比既往服用者患AIN的風(fēng)險(xiǎn)大[39].
3.5心律失常
PPI可致心律失常,并干擾血管內(nèi)一氧化氮的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加[40].病例對(duì)照研究表明，與對(duì)照組比較，PPI可使病灶性心律失常增加[OR=3.6,95%CI(1.2,11.1)],病灶性房性心動(dòng)過(guò)速增加[OR=4.5,95%CI(1.3,15.7)],右室流出道室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率增加[OR=4.5,95%CI(0.89,13.9)][41].泮托拉唑可加重缺血引起的心律失常，誘導(dǎo)室性心律失常[42].
3.6胃與結(jié)直腸癌
PPI通過(guò)生理負(fù)反饋?zhàn)饔每烧T發(fā)高胃泌素血癥，長(zhǎng)期使用PPI患者的血清胃泌素水平較未使用PPI患者升高2~6倍，進(jìn)而增加胃癌、結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43].
質(zhì)子泵抑制劑(Protonpumpinhibitors,PPI)是一類(lèi)抑制胃酸分泌藥，其特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)---胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶,自血漿進(jìn)入胃壁細(xì)胞,聚集在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為活性次磺酰胺化合物，與質(zhì)子泵的半胱氨酸殘基上巰基共價(jià)結(jié)合形成二巰鍵，抑制中樞和外周所介導(dǎo)的酸分泌。自第一代藥品奧美拉唑于1988年在瑞士上市以來(lái)，經(jīng)過(guò)近30年的臨床實(shí)踐,已成為酸相關(guān)疾病(胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍應(yīng)激性出血、胃食管反流病、根除幽門(mén)螺桿菌感染、上消化道出血、胃靜脈曲張、佐林格-埃利森綜合征)的首選藥。數(shù)以?xún)|計(jì)的臨床病例證明，PPI是一類(lèi)相對(duì)比較安全的藥物[1].
然而，伴隨PPI應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大，新發(fā)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐步顯現(xiàn)，其潛在風(fēng)險(xiǎn)和不合理應(yīng)用現(xiàn)象日益突出，尤其是過(guò)度使用問(wèn)題，表現(xiàn)在用藥范圍(超適應(yīng)證，手術(shù)、藥物、應(yīng)激性潰瘍和出血預(yù)防性應(yīng)用)、藥物選擇、給藥途徑與時(shí)間、劑量、療程、不良反應(yīng)和用藥監(jiān)護(hù)等方面。
參考文獻(xiàn)：
[1] Lo EA,Wilby KJ,Ensom MH. Use of proton pump inhibitors inthe management of gastroesophageal varices:a systematic review[J].Ann Pharmacother,2015,49(2)：207-219.
[2] Reeve E,Andrews JM,Wiese MD,et al. Feasibility of a patient-centered deprescribing process to reduce inappropriate use ofproton pump inhibitors [ J ] . Ann Pharmacother , 2015 , 49 ( 1 ) :29-38.
[3] Naunton M,Peterson GM,Bleterson GM,et al.Overuse pf pro-ton pump inhibitors[J]. J Clin Pharm Ther,2000,25 (5)：330-340.
【質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用趨勢(shì)與監(jiān)護(hù)】相關(guān)文章：
土木工程發(fā)展趨勢(shì)論文04-29
談小學(xué)英語(yǔ)教育的發(fā)展趨勢(shì)08-18
現(xiàn)代模具行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)綜述05-30
小議汽車(chē)品牌銷(xiāo)售發(fā)展趨勢(shì)06-03
關(guān)注旅游規(guī)劃中的城市化趨勢(shì)論文05-07
汽車(chē)電子技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)論文04-19