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淺析麻醉與細胞因子的平衡問題
【摘要】： 文章在闡述麻醉與細胞因子平衡的功能及內(nèi)涵的基礎上，結(jié)合現(xiàn)狀從不同角度分析了麻醉中細胞因子平衡的應用狀況。
【關鍵詞】： 麻醉；細胞因子；平衡
前言
目前被廣泛應用于麻醉誘導及維持、局部麻醉輔助鎮(zhèn)靜、門診短小手術(shù)麻醉和ICU 病人鎮(zhèn)靜等領域。大量研究表明，異丙酚對圍術(shù)期心、肺、腦、肝臟以及腎臟等重要器官均有一定的保護作用。近年隨著神經(jīng)生、分子生物學的發(fā)展，關于異丙酚腦保護及對細胞因子平衡調(diào)節(jié)的作用機制的研究正不斷深入。
1．麻醉與細胞因子平衡的功能及內(nèi)涵
細胞因子是由活化的巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞、纖維母細胞、血小板等產(chǎn)生的一組具有高度生物學活性的小分子多肽。白細胞介素是細胞因子中重要的一類。多數(shù)細胞因子以單體形式存在，作為細胞間信號因子介導免疫應答和炎癥反應，亦參與造血功能的調(diào)節(jié)。細胞因子通常以旁分泌或自分泌的形式作用于附近細胞或細胞因子產(chǎn)生細胞本身，少數(shù)炎癥情況下某些細胞因子也可通過內(nèi)分泌樣的形式作用于遠隔部位的靶器官，少數(shù)細胞因子以跨膜形式（如TNF-α）和膜結(jié)合形式（如IL-8）直接作用于相鄰的靶細胞。
細胞因子與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成細胞間信號分子系統(tǒng)，在信號轉(zhuǎn)導、受體調(diào)節(jié)和生物學效應等多個水平上發(fā)生協(xié)同或拮抗性質(zhì)的相互作用，形成細胞因子網(wǎng)絡，主要通過以下幾種方式發(fā)揮作用：①一種細胞因子誘導或抑制另一種細胞因子的產(chǎn)生；②調(diào)節(jié)同一種細胞因子受體的表達；③誘導或抑制其他細胞因子受體的表達。細胞因子可分為促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子兩種類型 。促炎性細胞因子包括：白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8和腫瘤壞死因子-α等；抗炎性細胞因子則包括：白介素-4、白介素-10、白介素-1受體拮抗劑、腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白和可溶性腫瘤壞死因子受體等。前炎性細胞因子屬于促炎性細胞因子類，主要包括TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8等，主要介導免疫和炎性反應。促炎性因子和抗炎性因子相互影響作用的結(jié)果形成體內(nèi)的一種平衡機制，即細胞因子平衡。
機體在遭受強病理性應激后,受損局部組織細胞發(fā)生損傷、缺血，其代謝、免疫功能也隨之發(fā)生變化，免疫系統(tǒng)對外來抗原異物和自身被破壞組織細胞進行識別清除即產(chǎn)生免疫應答和炎性反應。適當?shù)难仔苑磻哂斜Ｗo作用，但當處于機體重癥感染導致膿毒癥或非感染性損傷如外科大手術(shù)、創(chuàng)傷等情況下，過度的炎癥反應可造成自身組織器官結(jié)構(gòu)和功能的嚴重而廣泛的損害，即所謂全身炎癥反應綜合癥，甚至誘發(fā)多臟器功能障礙。機體的這種過度炎性反應與體內(nèi)單核-巨噬細胞源性的炎性介質(zhì)誘導的瀑布樣級聯(lián)反應密切相關，細胞因子在介導這種反應的過程中起重要作用。機體損傷后為避免SIRS甚至MODS的發(fā)生，一方面限制促炎性因子的釋放，更主要的是生成抗炎性因子與其抗衡。而抗炎性因子的反應一旦過度，則容易誘發(fā)代償性抗炎癥反應綜合癥，導致免疫功能低下，加重組織損傷。因而糾正細胞因子失衡，調(diào)節(jié)炎癥反應強度對維持患者內(nèi)穩(wěn)定有重要意義，而且有研究表明，機體損傷后細胞因子能否恢復平衡與臨床預后密切相關。
2．麻醉中細胞因子平衡的應用探討
近年來，麻醉的免疫調(diào)節(jié)作用在現(xiàn)代麻醉中越來越受重視�；颊邍中g(shù)期免疫功能的變化是手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉共同作用的結(jié)果，以往的研究大多僅重視手術(shù)而忽略了麻醉的影響，越來越多的研究顯示麻醉亦影響機體免疫功能和細胞因子反應，對于某些大手術(shù)和高危手術(shù)，這種影響更有臨床意義。一些麻醉物通過影響細胞間的信號交流來來調(diào)節(jié)機體對損傷、應激等所產(chǎn)生的免疫應答，對圍術(shù)期機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和預后起一定的作用。靜脈麻醉異丙酚應用于臨床以來，隨著對其研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其可通過調(diào)節(jié)細胞因子平衡而起到器官保護作用，具體機制仍在不斷探索中。
1. IL-6與異丙酚
人成熟IL-6分子為184個氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6原被確定為B細胞生長因子，由激活的巨噬細胞、淋巴細胞及上皮細胞分泌,能被IL-1β和TNF-α誘導。當炎癥刺激時,由單核細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞所釋放,是急性期反應的主要細胞因子之一。IL-6在急性炎癥反應中的作用主要表現(xiàn)為對多種細胞的促炎作用和誘導肝細胞產(chǎn)生免疫球蛋白和急性期反應蛋白，催化和放大了炎性反應和毒性作用，造成了組織細胞的損害，可作為反映機體炎癥與疾病嚴重程度的重要指標。在前炎性細胞因子中，IL-6是最強的內(nèi)源性啟動全身性炎性反應的炎癥介質(zhì)，是產(chǎn)生急性期蛋白和集聚炎癥細胞的主要效應物。Shimaoka等證實IL-6與手術(shù)應激所致的炎癥反應直接相關，其增高的幅度和持續(xù)的時間與創(chuàng)傷程度相一致，是組織損傷的敏感標志，能夠反映炎癥反應的嚴重程度，因而可作為術(shù)后轉(zhuǎn)歸的評估指標。Butler等發(fā)現(xiàn)，開胸手術(shù)在劈開胸骨不久，患者血漿IL-6水平就開始升高，4小時后達峰值，48小時后平均濃度仍能維持在較高水平。
Joris等在通過研究開腹膽囊切除手術(shù)患者體內(nèi)的細胞因子變化后已得出了類似的結(jié)果。外周血IL-6的水平還被用于一些膿毒血癥診斷和治療的一個相關指標。在大鼠內(nèi)毒素誘導的休克模型中，異丙酚可明顯抑制IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，內(nèi)毒素注射后1h給予異丙酚大鼠的死亡率為9%，內(nèi)毒素注射后2h再給予異丙酚大鼠的死亡率為36%，而單獨給與內(nèi)毒素的大鼠死亡率高達73%，提示異丙酚通過減少促炎性因子的產(chǎn)生減輕炎癥反應，降低內(nèi)毒素休克動物的死亡率，越是早期給與異丙酚這種效果越明顯。Kotani等用異丙酚5～9mg kg-1 h-1速度對患者進行麻醉維持，在不同時間段收集患者肺泡中的巨噬細胞，提取處理后發(fā)現(xiàn)IL-6的基因表達低于術(shù)前，說明異丙酚具有減少IL-6釋放的作用。
2. IL-8與異丙酚
IL-8又稱為中性粒細胞激活蛋白1，分子量8.3kDa，是一種強而有力的PMN趨化和活化因子，由單核細胞、上皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞及T淋巴細胞在IL-1、TNF和外源性因子細菌酯多糖的刺激下合成和分泌，主要生物學作用是趨化并激活PMN改變其外型，促使其脫顆粒；激活PMN并使其產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，促進PMN的溶酶體酶活性和吞噬作用；對嗜堿性粒細胞和T細胞也有一定的趨化作用。目前認為，TNF、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應在很大程度上是通過誘導產(chǎn)生以IL-8為代表的趨化因子所介導而產(chǎn)生的，在炎癥反應中起第二介質(zhì)的作用，且與病灶的大體炎癥程度呈正相關。Yamasaki等發(fā)現(xiàn)IL-8能促進白細胞浸潤、積聚及細胞黏附，產(chǎn)生大量自由基，促進脂質(zhì)過氧化和細胞因子釋放失調(diào)。IL-8對神經(jīng)組織早期炎癥中的PMN有趨化活性和激活作用，導致氧自由基大量釋放和細胞膜損傷，其降解產(chǎn)物的瀑布效應可迅速導致嚴重的組織損傷。Ott等研究表明腦室內(nèi)注射IL-8能明顯增加腦氧耗，升高體溫，在與應激相關的神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫中發(fā)揮一定作用。研究發(fā)現(xiàn)重度顱腦損傷患者腦脊液中IL-8含量均明顯升高，其升高程度與患者死亡率呈正相關，提示IL-8也可作為反映疾病預后的一項指標，患者血清IL-8升高則預后不良。Kotani等亦證實CPB后IL-8水平升高和心功能惡化呈正相關。近年來發(fā)現(xiàn)IL-8與某些惡性腫瘤生長與侵襲密切相關，其機制可能與IL-8促進腫瘤內(nèi)血管生成和細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡及促進膠原酶活性提高腫瘤的侵襲力等義素有關。
3. IL-10與異丙酚
手術(shù)創(chuàng)傷后的抗炎性保護效應自IL-10開始。IL-10是一個相對分子量為35～40kDa的非共價結(jié)合的同源二聚體多肽，最初發(fā)現(xiàn)IL-10是由大鼠Th2 細胞分泌,并能抑制Th1細胞合成、分泌細胞因子，所以最初被稱為細胞因子合成抑制因子。IL-10可以由多種細胞合成，包括：T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞等，并在炎癥、免疫等方面均有調(diào)節(jié)作用。IL-10主要功能是限制和最終終止炎癥反應，對免疫應答主要起抑制作用，還可以調(diào)節(jié)B細胞、NK細胞、細胞毒T細胞和輔助T細胞、肥大細胞、PMN、樹突狀細胞、角化細胞和內(nèi)皮細胞的生長和分化。IL-10作為一種抗炎因子，是一種多功能的細胞因子，能抑制腎小球系膜細胞及其炎癥因子的分泌，作為輔助T細胞及單核巨噬細胞所產(chǎn)生的重要因子，能抑制多種免疫活性細胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，能抑制激活的單核細胞巨噬細胞產(chǎn)生其他的細胞因子如TNF-α、IFN-γ、全血培養(yǎng)中，分別加入臨床血濃度10倍濃度的不同麻醉,發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉、依托咪酯和異丙酚顯著增加IL-10的生成，說明異丙酚可通過調(diào)節(jié)抗炎因子的生成發(fā)揮器官保護作用。IL-1β等，從而發(fā)揮其抗炎作用。Larsen 等在加有LPS的人全血培養(yǎng)中，分別加入臨床血藥濃度10倍濃度的不同麻醉,發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉、依托咪酯和異丙酚顯著增加IL-10的生成，說明異丙酚可通過調(diào)節(jié)抗炎因子的生成發(fā)揮器官保護作用。
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